(GEORGE DIEBOLD, FOTODISC, GETTY IMAGES)

Dlouhodobě působící injekční přípravky nabízejí mnoho výhod ve srovnání s běžnými přípravky stejných sloučenin. Mezi tyto výhody patří: předvídatelný profil uvolňování léčiva během definovaného časového období po každé injekci; lepší compliance pacienta; snadná aplikace; lepší systémová dostupnost díky zamezení metabolismu prvního průchodu; snížená frekvence dávkování (tj. méně injekcí) bez snížení účinnosti léčby; snížený výskyt nežádoucích účinků a celkové snížení nákladů na lékařskou péči.

Tabulka I: Příklady dlouhodobě působících přípravků schválených Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv v USA, které jsou na trhu.*

Tento přehled se zaměřuje na současný stav a zkoumá dlouhodobě působící injekční přípravky se zvláštním zřetelem na přípravky uváděné na trh. Jsou rovněž diskutovány injekční cesty, typy dlouhodobě působících injekčních přípravků (tj. injekce na bázi oleje, injekční suspenze léčiv, injekční mikrosféry a injekční systémy in situ), léčiva a polymery pro depotní injekce, komerčně dostupné depotní injekce a budoucí injekční systémy s prodlouženým uvolňováním léčiv.

Typy injekčních cest podání

Je dobře známo, že výhodou parenterálních injekcí je okamžitá systémová dostupnost léčiva a rychlý nástup účinku. Další významnou a jedinečnou výhodou parenterálních injekcí je dlouhodobé podávání léčiva vytvořením depa nebo rezervoáru v místě injekce po podání léčiva. Jak je znázorněno v tabulce I, intravenózní (IV) injekce lze použít pro některá dlouhodobě působící léčiva vzhledem k dlouhému poločasu rozpadu těchto léčiv v těle po intravenózním podání. Trvalé uvolňování léčiva z těchto přípravků je důsledkem dlouhodobě působící vlastnosti léčiva a jeho setrvání v krevním oběhu nebo v kostech.

Obecně existují dvě cesty, kterými se nejčastěji podávají dlouhodobě působící parenterální injekce: intramuskulární (IM) a subkutánní (SC). Pro určení injekční cesty podání dlouhodobě podávaných přípravků je třeba zvážit mnoho faktorů, jako je bezpečnostní profil, snadnost podání, omezená pohyblivost pacienta, plocha pro cílová místa vpichu, kvalita života a náklady na léčbu (1). V mnoha případech je SC upřednostňovanou cestou injekčního podání léčiva z důvodu větší plochy pro cílová injekční místa, použití kratších jehel, snadného vlastního podání, menšího nepohodlí a nepříjemností pro pacienty a lepšího bezpečnostního profilu (1). Různé inzulinové přípravky se podávají SC a tento způsob podání pravděpodobně i nadále představuje primární způsob podávání léků na bázi proteinů. Objemy SC injekcí jsou však obvykle omezeny na maximálně 1-2 ml a SC cestou lze podávat pouze nedráždivé látky, protože dráždivé látky mohou způsobit bolest, nekrózu a odlučování v místě vpichu. Naproti tomu IM cestou lze podávat větší objemy injekcí (2-5 ml). Mírně dráždivé látky, oleje a suspenze lze podávat cestou IM do velkých kosterních svalů (tj. deltového svalu, tricepsu, gluteus maximus a přímého svalu stehenního), protože tyto svaly jsou méně bohatě zásobeny senzorickými nervy a jsou více vaskulární. Proto lze na trhu nalézt několik SC injekcí pro dlouhodobé uvolňování (tj. Depo-SubQ Provera 104, Pfizer (New York); Nutropin Depot, Genentech (South San Francisco, CA), a Eligard, sanofi-aventis (Paříž), a na trhu je k dispozici mnoho dlouhodobě působících IM injekcí (olejové injekce, injekční suspenze léčiv a injekční mikrosféry).

Vlastnosti injekčních přípravků s prodlouženým uvolňováním

Parenterální injekce s prodlouženým uvolňováním lze rozdělit na několik typů: injekční roztoky na bázi oleje, injekční suspenze léčiv, mikrosféry na bázi polymerů a in-situ formy na bázi polymerů. Injekční roztoky na bázi oleje a injekční suspenze léčiv kontrolují uvolňování po dobu několika týdnů, zatímco o mikrosférách na bázi polymerů a in-situ gelech se tvrdí, že vydrží měsíce (1, 7).

Injekční roztoky na bázi oleje a injekční suspenze léčiv. Konvenční dlouhodobě působící injekce se skládají buď z lipofilních léčiv ve vodných rozpouštědlech jako suspenze, nebo z lipofilních léčiv rozpuštěných v rostlinných olejích. Potřeba podávání těchto dlouhodobě působících přípravků se uskutečňuje pouze jednou za několik týdnů. U suspenzních přípravků je rychlost limitujícím krokem absorpce léčiva rozpouštění částic léčiva v přípravku nebo ve tkáňovém moku, který přípravek obklopuje. Formy solí špatně rozpustných ve vodě lze použít k řízení rychlosti rozpouštění částic léčiva za účelem prodloužení absorpce a olanzapin pamoát je příkladem formy soli olanzapinu špatně rozpustné ve vodě. Některá léčiva pro dlouhodobě působící formulace se syntetizují esterifikací výchozího léčiva na mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem. Na základě své extrémně nízké rozpustnosti ve vodě se ester léčiva s mastnou kyselinou po injekčním podání pomalu rozpouští v místě vpichu a je hydrolyzován na mateřské léčivo. Jakmile je ester intramuskulárně hydrolyzován, je mateřské léčivo dostupné v systémové cirkulaci. Tímto mechanismem se řídí rychlost uvolňování paliperidon palmitátu z dlouhodobě působící injekční suspenze. V mnoha formulacích se k přípravě parenterálního roztoku na bázi oleje používá ester mastných kyselin léčiva a rychlost uvolňování léčiva z roztoku je řízena rozdělením léčiva mezi olejový nosič a tkáňový mok a rychlostí biokonverze léčiva z esterů léčiva na mateřské léčivo. Celkový farmakokinetický profil léčiva však může ovlivnit několik dalších faktorů, jako je místo injekce, objem injekce, rozsah rozprostření depotního roztoku v místě injekce a absorpce a distribuce olejového vehikula jako takového. Estery kyseliny dekanové antipsychotik jsou pro tyto olejové IM injekce široce používány.

Mikrosféry na bázi polymerů a in-situ formování. Vývoj dlouhodobě působících injekčních přípravků na bázi polymerů je jednou z nejvhodnějších strategií pro makromolekuly, jako jsou peptidová a proteinová léčiva. Mezi výhody formulací na bázi polymerů pro makromolekuly patří: stabilizace makromolekul in vitro a in vivo, zlepšení systémové dostupnosti, prodloužení biologického poločasu, zvýšení pohodlí a compliance pacienta a snížení frekvence dávkování.

Mezi různými přístupy k parenterálnímu podávání makromolekul jsou komerčně nejúspěšnější biodegradabilní mikrosférické systémy. Nejdůležitějším faktorem při navrhování injekčních mikrosfér je volba vhodného biodegradabilního polymeru. Uvolňování molekuly léčiva z biodegradabilních mikrosfér je řízeno difuzí přes polymerní matrici a degradací polymeru. Povaha polymeru, jako je složení kopolymerních poměrů, krystalinita polymeru, teplota přechodu skla a hydrofilita, hraje v procesu uvolňování rozhodující roli. Ačkoli struktura mikrosfér, vnitřní vlastnosti polymeru, rozpustnost jádra, hydrofilita polymeru a molekulová hmotnost polymeru ovlivňují kinetiku uvolňování léčiva, možné mechanismy uvolňování léčiva z mikrosfér jsou následující: počáteční uvolňování z povrchu, uvolňování póry, difuze přes neporušenou polymerní bariéru, difuze přes vodou napuštěnou bariéru, eroze polymeru a objemová degradace. Všechny tyto mechanismy se společně podílejí na procesu uvolňování (2).

Dalším intenzivně studovaným systémem polymerních injekčních dep je systém implantátů vytvářených in situ. Implantátové systémy in situ-forming jsou vyrobeny z biologicky odbouratelných produktů, které lze vstříknout injekční stříkačkou do těla a po vstříknutí se srazí a vytvoří pevný biologicky odbouratelný implantát. V tomto článku budou stručně shrnuty typy in situ-forming implantátů, protože toto téma bylo intenzivně rozebráno jinde (3-5). Biodegradabilní injekční in situ tvořící implantáty se dělí do pěti kategorií podle mechanismu tvorby depotů: termoplastické pasty, in situ zesítěné polymerní systémy, in situ polymerní precipitace, tepelně indukované gelující systémy a in situ tuhnoucí organogely. Mechanismus tvorby depotů u termoplastických past spočívá ve vytvoření polotuhé látky po ochlazení na tělesnou teplotu po vstříknutí do těla v roztavené formě. Zesíťovaných polymerních sítí lze dosáhnout in situ různými způsoby za vzniku pevných polymerních systémů nebo gelů. Metody zesíťovaných systémů in situ zahrnují volné radikálové reakce, obvykle iniciované teplem nebo absorpcí fotonů, nebo iontové interakce mezi malými kationty a polymerními anionty. Tvorbu in situ lze vyvolat vysrážením polymeru z roztoku. Ve vodě nerozpustný a biologicky odbouratelný polymer se rozpustí v biokompatibilním organickém rozpouštědle, do kterého se přidá léčivo, které po smíchání vytvoří roztok nebo suspenzi. Když se tento přípravek vstříkne do těla, organické rozpouštědlo mísitelné s vodou se rozptýlí a voda pronikne do organické fáze. To vede k fázové separaci a precipitaci polymeru, který vytváří depot v místě injekce. Tato metoda byla navržena jako technologie Atrigel (QLT, Vancouver, Kanada), která se používá jako systém nosiče léčiva Eligard. Tepelně indukované gelující systémy vykazují termoreverzibilní přechody sol/gel a vyznačují se nižší kritickou teplotou roztoku. Při pokojové teplotě jsou tekuté a při nižší kritické teplotě roztoku a nad ní vytvářejí gel. Organogely tuhnoucí in situ se skládají z ve vodě nerozpustných amfifilních lipidů, které ve vodě bobtnají a vytvářejí různé typy lyotropních kapalných krystalů.

Léčiva podávaná formou injekcí s prodlouženým uvolňováním

Různá léčiva jsou zkoumána pro injekční systémy s prodlouženým uvolňováním pro řízené podávání léčiv, jak nedávno popsali tito autoři (6). Tyto systémy zahrnují malomolekulární léčiva a proteinová/peptidová léčiva. Příklady léčiv pro injekční systémy s prodlouženým uvolňováním zahrnují: hormonální terapii (tj, lidský somatropin) (7, 8); proteinová léčiva, jako je analog glukagonu podobného peptidu-1 (9); rekombinantní lidský kostní morfogenetický protein-2 (10); superoxiddismutáza (11); lososový kalcitonin (12, 13); inzulín (14-16); dodávka genů, jako je plasmidová DNA (17-19); protinádorové léčivé látky, jako je bleomycin (20), paklitaxel (21), cisplatina (22), peptidu podobná antineoplastická látka (23); léky na léčbu pooperační bolesti, jako je ketorolac trometamin (24); léky na schizofrenii, jako je aripiprazol (25), olanzapin (26); antikoncepční peptidová vakcína (27); léky na léčbu závislosti na alkoholu, jako je naltrexon (28); a imunosupresiva, jako je rapamycin (29).

Přes řadu studií parenterálních dep s použitím různých léčiv jsou na trhu k dispozici pouze léčiva v omezených terapeutických oblastech. Antipsychotika a hormony se v oblasti schizofrenie a hormonální substituční terapie používají již více než pět desetiletí. Od prvního uvedení mikrosférického preparátu Lupron Depot (Abbott, Abbott Park, IL) pro paliativní léčbu pokročilého karcinomu prostaty v roce 1989 bylo na americký trh uvedeno několik mikrosférických preparátů a implantátů tvořících in situ. Mezi terapeutické indikace a léčiva komercializovaných přípravků patří: paliativní léčba pokročilého karcinomu prostaty (leuprolid acetát a triptorelin pamoát); léčba akromegalie (oktreotid acetát a lanreotid acetát); dlouhodobá léčba růstového selhání (somatropin-rDNA původu); léčba schizofrenie (risperidon); a léčba závislosti na alkoholu (naltrexon).

Polymery v injekčním prodlouženém uvolňování

Jak bylo nedávno popsáno těmito autory (6), mezi řadu biodegradabilních polymerů pro řízené podávání léčiv intenzivně studovaných v posledních několika desetiletích patří polylaktidy (PLA), polyglykolidy (PGA), poly(laktid-co-glykolid) (PLGA), poly(ε-kaprolakton) (PCL), polyglykonát, polyanhydridy, polyortoestery, poly(dioxanon) a polyalkylcyanoakryláty. Z různých přístupů k parenterálnímu podávání makromolekul jsou nejúspěšnějšími systémy injekční biodegradovatelné mikrosféry (30). Mnoho výzkumných zpráv o mikrosférách prokázalo užitečnost biodegradabilních polymerů, jako jsou mikrosféry PLGA (31-38), mikrosféry PCL (39), polyanhydridové mikrosféry (40), polyortoesterové mikrosféry (41) a polyalkylcyanoakrylátové mikrosféry (42, 43).

Technologie Atrigel, která je použita v přípravku Eligard obsahujícím leuprolid acetát a PLGA, je jednou měsíčně in situ se tvořící implantát pro paliativní léčbu pokročilého karcinomu prostaty. Bylo publikováno mnoho zpráv o nových biodegradabilních in situ formujících polymerech, jako jsou multiblokové poly(ether ester uretany) sestávající z poly- (PHB), poly(ethylenglykolu) (PEG) a poly(propylenglykolu) (PPG) polymeru (44), PEG roubovaný chitosanový polymer (Chitosan-PEG) (45), methoxy poly(ethylenglykol)-poly(kyselina sebaková-D,L-mléčná)-methoxy poly(ethylenglykol) tribblokový kopolymer (mPEG-poly(SA-LA)-mPEG) (46), PCL-PEG-PCL tribblokový kopolymer (47) a PLGA-PEG-PLGA tribblokový kopolymer (48).

Komercializované injekční depotní systémy na bázi polymerů používaly polymery nebo kopolymery složené z monomerů kyseliny mléčné a glykolové. Tyto polymery mají tu výhodu, že jsou semipermeabilní, biokompatibilní a biologicky odbouratelné, což je činí univerzálně přijatelnými jako injekční materiály pro systémy depotních léků (49).

Komerčně dostupné injekčně podávané léky s prodlouženým uvolňováním

Seznam komerčně dostupných injekčních systémů pro podávání léků s prodlouženým uvolňováním, které jsou dostupné na trhu jako farmaceutické výrobky, je uveden v tabulce II. Parenterální přípravky s prodlouženým uvolňováním (roztoky na bázi oleje a suspenze léčiv) se v oblasti hormonální substituční terapie klinicky používají již mnoho desetiletí. Injekce na bázi sezamového oleje obsahující testosteron enanthát (tj. Delatestryl, Endo Pharmaceuticals, Chadds Ford, PA) a injekce na bázi ricinového oleje obsahující estradiol valerát (Delestrogen, Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN) byly schváleny americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv v 50. letech 20. století a lékovou suspenzi pro injekce obsahující medroxyprogesteron acetát (Depo-Provera, Pfizer) schválil FDA v září 1960. Cestou podání těchto přípravků je IM injekce a všechny tyto přípravky jsou stále dostupné na trhu. V roce 2004 byla FDA schválena dlouhodobě působící SC injekce medroxyprogesteron acetátu (Depo-SubQ Provera 104, Pfizer), která je stejně účinná i přes téměř 30% snížení dávky. První dlouhodobě působící injekční mikrosféry rekombinantního růstového hormonu (Nutropin Depot, Genentech) byly schváleny FDA pro léčbu nedostatku růstového hormonu u dětí (GHD) v prosinci 1999. Nutropin Depot je určen k podávání SC injekcí jednou nebo dvakrát měsíčně.

Tabulka II. Komerčně dostupné injekční systémy s prodlouženým uvolňováním léčiva.

V 60. letech 20. století byly v Evropě pro klinické použití zavedeny parenterální depotní formulace typických antipsychotik (50). Ačkoli jsou typické antipsychotické preparáty s prodlouženým účinkem v Evropě široce používány, kliničtí lékaři ve Spojených státech se dosud zdráhali je používat navzdory jejich potenciálním výhodám, a to z několika důvodů, jako jsou obavy ze zvýšených nežádoucích účinků ve srovnání s perorální léčbou a přesvědčení, že pacienti nepřijímají nebo netolerují depotní preparáty tak dobře jako perorální přípravky (51). Proto je na trhu v Evropě, Kanadě a Austrálii k dispozici mnoho depotních přípravků na bázi oleje obsahujících typická antipsychotika (haloperidol dekanoát, flupenthixol dekanoát, fluphenazin dekanoát, zuklopenthixol dekanoát a pipothiazin palmitát), ale v USA jsou dostupné pouze přípravky s haloperidol dekanoátem (Haldol Decanoate) a fluphenazin dekanoátem (Fluphenazine Decanoate injection). V roce 2003 se stal dlouhodobě působící preparát risperidonu (Rispedal Consta, Janssen, divize Ortho-McNeill Janssen Pharmaceutical, Titusville, NJ) prvním depotním atypickým antipsychotikem dostupným v USA (51). Rispedal Consta je formulován jako vodná suspenze biodegradabilních mikrosfér. Do lahvičky s mikrosférami se přidává voda a vodní suspenze se aplikuje intramuskulárně každé 2 týdny (52). V červenci 2009 schválila FDA dlouhodobě působící injekční suspenzi paliperidonu palmitátu (Invega Sustenna, Janssen) pro akutní a udržovací léčbu schizofrenie (53-56). Paliperidon palmitát, atypické antipsychotikum, je palmitátový ester paliperidonu a je hlavním aktivním metabolitem risperidonu (9-hydroxy-risperidon) (53). Paliperidon palmitát byl formulován jako vodná suspenze léčiva se specifickou distribucí velikosti částic, která má vlastnosti prodlouženého uvolňování, a usnadňuje tak měsíční dávkování (53). V roce 2009 schválila FDA pro americký trh dlouhodobě působící depotní formuli olanzapin pamoátu (Zyprexa Relprevv, Eli Lilly, Indianapolis, IN) (57-59). Zyprexa Relprevv je vodná suspenze léku obsahující sůl kyseliny pamoové a olanzapinu (monohydrát olanzapin pamoátu) pro hlubokou IM gluteální injekci (60).

Lupron Depot (leuprolid acetát) je první injekční PLGA mikrosféra uváděná na trh v USA (schválena v roce 1989) (61). Lupron Depot poskytuje poměrně konstantní uvolňování peptidu během 1 měsíce nebo 3 měsíců u lidí po IM injekci a vykazuje dostatečně spolehlivou účinnost pro léčbu pacientů s hormonálně závislými nádory, jako je pokročilý karcinom prostaty (61). Povzbuzeni úspěchem Lupron depot bylo zkoušeno několik PLGA mikrosférických formulací a Trelstar (triptorelin pamoát, Watson Pharmaceuticals, Corona, CA) získal v červnu 2001 schválení FDA pro paliativní léčbu pokročilého karcinomu prostaty. Přípravek Trelstar je určen k podání jednou IM injekcí do hýždí a dávkovací schéma (jedno-, tří- nebo šestiměsíční) závisí na zvolené síle přípravku. V lednu 2002 byl FDA schválen pro americký trh první parenterální in situ preparát Eligard. Přípravek Eligard využívá technologii Atrigel a Atrigel je polymerní (neobsahující želatinu) podávací systém sestávající z biodegradabilního polymerního přípravku PLGA rozpuštěného v biokompatibilním rozpouštědle, N-methyl-2-pyrrolidonu (NMP). Přípravek Eligard se podává subkutánně, kde vytváří pevné depo s léčivem, a je navržen tak, aby dodával leuprolid acetát kontrolovanou rychlostí během jedno-, tří-, čtyř- nebo šestiměsíčního terapeutického období.

V dubnu 2006 schválila FDA injekční suspenzi s prodlouženým uvolňováním naltrexonu (Vivitrol, Alkermes, Waltham, MA) pro léčbu závislosti na alkoholu. Vivitrol je komerčně dodáván jako mikrosférická formulace naltrexonu pro suspenzi, která se podává intramuskulární injekcí každé čtyři týdny.

Sandostatin LAR Depot (Novartis, Basilej, Švýcarsko) získal schválení FDA v listopadu 1998 pro léčbu akromegalie, chronicky hyzdící a vysilující hormonální poruchy. Sandostatin LAR Depot je sterilní PLGA mikrosférická formulace oktreotid acetátu pro IM injekce každé čtyři týdny. Ačkoli v USA není k dispozici, na evropském trhu je jako komerčně dostupný léčivý přípravek k dispozici PLGA mikrosférická formulace lanreotid acetátu pro injekční suspenzi s prodlouženým uvolňováním (Somatuline LA, Ispen Pharmaceuticals, Kleve, Německo). Indikace přípravku Somatuline LA je stejná jako u přípravku Sandostatin LAR Depot a přípravek Somatuline LA je určen k injekčnímu podání každé dva týdny.

FDA schválila Somatuline Depot pro dlouhodobou léčbu akromegalie v srpnu 2007. Přípravek Somatuline Depot se skládá z unikátní přesycené koncentrace lanreotid acetátu (24,6 % w/w báze lanreotidu) a jako pomocnou látku obsahuje pouze vodu na injekci (62). Předpokládá se, že v místě injekce vytváří precipitované depo léčiva v důsledku interakce přípravku s fyziologickými tekutinami, protože Somatuline Depot může po smíchání s vodou při specifické teplotě a tlaku vytvářet stabilní gel. Nejpravděpodobnějším mechanismem uvolňování léčiva je pasivní difúze vysráženého léčiva z depa směrem k okolním tkáním, po níž následuje absorpce do krevního oběhu po dobu jednoho měsíce. Cestou podání přípravku Somatuline Depot je hluboká SC injekce.

Injekční systémy s prodlouženým uvolňováním léčiva v klinických studiích

V současné době probíhá v USA několik klinických studií injekčních systémů s prodlouženým uvolňováním léčiva. Některé příklady injekčních systémů pro podávání léčiv s prodlouženým uvolňováním, které jsou v současné době v klinických zkouškách, jsou uvedeny v tabulce III.

Tabulka III. Příklady injekčních systémů pro podávání léčiv s prodlouženým uvolňováním v klinických studiích.

Probíhají farmakokineticko-farmakodynamické studie fáze I pro mikrosférickou formulaci progesteronu s cílem stanovit minimální účinnou dávku suspenze progesteronových mikrosfér, pro týdenní intramuskulární injekci. Probíhají klinické studie fáze III aripiprazolu pro depotní podání jednou měsíčně k vyhodnocení účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti. Probíhají studie fáze I s jednou měsíční IM injekcí oktreotid pamoátu ke zkoumání bezpečnosti a snášenlivosti prodlouženého dlouhodobě působícího přípravku oktreotidu po podání jedné dávky u lidí. Probíhají studie fáze III pasireotidového přípravku s prodlouženým uvolňováním, jejichž cílem je zhodnotit účinnost a bezpečnost pasireotidu LAR.

SABER je potenciální parenterální systém in situ a tento systém se skládá z isobutyrátu acetátu sacharosy (SAIB), farmaceuticky přijatelného rozpouštědla a jedné nebo více přísad. Jednou z charakteristik systému je, že směs SAIB a rozpouštědla má nízkou viskozitu, ale po injekci se viskozita podstatně zvyšuje, protože rozpouštědlo difunduje od SAIB (63). Po rozpuštění nebo dispergaci léčiva v roztoku SAIB/rozpouštědla se tento roztok aplikuje subkutánně nebo intramuskulárně. Po injekci se rozpouštědlo ze SAIB rozptýlí a zvýšená viskozita řídí uvolňování léčiva z gelu. SABER-bupivakain je navržen tak, aby kontinuálně dodával bupivakain, běžné lokální anestetikum, až 72 hodin k léčbě lokální pooperační bolesti. Tento systém se vstřikuje do místa chirurgického zákroku před uzavřením rány a v současné době je ve fázi III klinických studií v USA.

ReGel (BTG, Londýn) je tepelně reverzibilní gelující systém a je založen na biodegradabilním tribblokovém kopolymeru složeném z PLGA-PEG-PLGA. Ihned po injekci a v reakci na tělesnou teplotu se vytvoří nerozpustné gelové depo. OncoGel (BTG) se dodává jako zmrazená formulace paklitaxelu v ReGelu a vstupuje do fáze II zkoušek. U nádorů jícnu se OncoGel aplikuje přímo do nádoru a gel zmizí za čtyři až šest týdnů, protože uvolňuje paklitaxel.

Závěr

Jak je patrné z rostoucího počtu injekčních léčivých přípravků s prodlouženým uvolňováním na trhu, injekční depotní systémy se stávají jedním z nejúčinnějších systémů pro dlouhodobé podávání léčiv. Vzhledem k vyšší kvalitě života a nákladům na léčbu podpořeným pokrokem v oblasti formulace léčiv a vědy o polymerech budou v blízké budoucnosti vyvinuty a uvedeny na trh sofistikovanější injekční depotní systémy. Navíc zavedení silnějších léčiv a proteinových/peptidových léčiv je obzvláště vhodným kandidátem pro formulaci ve formě dlouhodobě působících parenterálních depotních systémů. Injekční depotní systémy na bázi polymerů pro proteinová/peptidová léčiva mají mnoho výhod, jako je ochrana citlivých proteinů před degradací, prodloužené nebo modifikované uvolňování, pulzující způsoby uvolňování a zvýšení compliance pacienta. Tyto důležité a jedinečné výhody nabízejí potenciální komerční úspěch budoucích injekčních léčivých přípravků s prodlouženým uvolňováním, které mají nové účinné farmaceutické látky, včetně terapeutických proteinů a peptidů.

Yun-Seok Rhee je výzkumným docentem na Sungkyunkwan University, School of Pharmacy, Suwon, Gyeonggi-do, Korejská republika. Chun-Woong Park je postdoktorand a hostující vědecký pracovník, Patrick P. DeLuca je emeritní profesor a Heidi M. Mansour* je docentka farmacie a farmaceutické technologie, všichni na University of Kentucky College of Pharmacy, Department of Pharmaceutical Sciences-Drug Development Division, 789 S. Limestone St., Lexington, KY 40536-0596, tel. 859.257.1571, [email protected]. Heidi M. Mansour je rovněž členkou redakční rady časopisu Pharmaceutical Technology.

*Komu by měla být adresována veškerá korespondence.

1. Děkuji. J. Prettyman, Medsurg Nurs. 14 (2), 93-98 (2005).

2. V.R. Sinha a A. Trehan, J. Control. Release 90 (3), 261-280 (2003).

3. A. Hatefi a B. Amsden, J. Control. Release 80 (1-3), 9-28 (2002).

4. C.B. Packhaeuser et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 58 (2), 445-455 (2004).

5. D. Chitkara et al., Macromol. Biosci. 6 (12), 977-990 (2006).

6. H.M. Mansour et al., Int. J. Mol. Sci. 11 (9), 3298-3322 (2010).

7. A. Jostel a S.M. Shalet, Treat. Endocrinol. 5 (3), 139-145 (2006).

8. Y. Capan et al., AAPS PharmSciTech 4 (2), E28 (2003).

9. Z.H. Gao et al., Peptides 30 (10), 1874-1881 (2009).

10. B.H. Woo et al., Pharm. Res. 18 (12), 1747-1553 (2001).

11. S. Giovagnoli et al. AAPS PharmSciTech 5 (4), článek 51 (2004).

12. B.A. Dani a P.P. DeLuca, AAPS PharmSciTech 2 (4), 22 (2001).

13. B.A. Dani a další, AAPS PharmSciTech 3 (3), E21-koncová strana (2002).

14. P.C. Naha, V. Kanchan a A.K. Panda, J. Biomater. Appl. 24 (4), 309-325 (2009).

15. D.B. Shenoy et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29 (5), 555-563 (2003).

16. G. Jiang, W. Qiu a P.P. DeLuca, Pharm. Res. 20 (3), 452-459 (2003).

17. Y. Capan et al., J. Control. Release 60 (2-3), 279-286 (1999).

18. Y. Capan et al., Pharm. Res. 16 (4), 509-513 (1999).

19. S. Gebrekidan, B.H. Woo a P.P. DeLuca, AAPS PharmSciTech 1 (4), E28 (2000).

20. R. D’Souza, S. Mutalik a N. Udupa, Drug Dev. Ind. Pharm. 32 (2), 175-184 (2006).

21. J.Y. Lee et al, Int. J. Pharm. 392 (1-2), 51-56 (2010).

22. Y.S. Lee et al, Int. J. Pharm. 383 (1-2), 244-254 (2010).

23. D.B. Shenoy, R.J. D’Souza a N. Udupa, J. Microencapsul. 19 (4), 523-535 (2002).

24. V.R. Sinha a A. Trehan, Drug. Deliv. 15 (6), 365-372 (2008).

25. T. Nahata a T.R. Saini, Drug Dev. Ind. Pharm. 34 (7), 668-675 (2008).

26. T. Nahata a T.R. Saini, J. Microencapsul. 25 (6), 426-433 (2008).

27. C. Cui, V.C. Stevens a S.P. Schwendeman, Vaccine 25 (3), 500-509 (2007).

28. Y.D. Liu et al, Drug Dev. Ind. Pharm. 32 (1), 85-94 (2006).

29. S. Jhunjhunwala et al, J. Control. Release 133 (3), 191-197 (2009).

30. T.R. Kumar, K. Soppimath, and S.K. Nachaegari, Curr. Math. Pharm. Biotechnol.7 (4), 261-276 (2006).

31. C. Dai, B. Wang a H. Zhao, Colloids Surf. B Biointerfaces 41 (2-3), 117-20 (2005).

32. M. Shameem, H. Lee a P.P. DeLuca, AAPS PharmSci1 (3), E7 (1999).

33. K.W. Burton et al., J. Biomater. Sci. Polym. Ed.11 (7), 715-729 (2000).

34. J.W. Kostanski, AAPS PharmSciTech1 (4), E27 (2000).

35. J.W. Kostanski, B.C. Thanoo a P.P. DeLuca, Pharm. Dev. Technol. 5 (4), 585-596 (2000).

36. H.B. Ravivarapu, K. Burton, and P.P. DeLuca, Eur. J. Pharm. Biopharm. 50 (2), 263-270 (2000).

37. B.H. Woo, Pharm. Res. 18 (11), 1600-1606 (2001).

38. G. Jiang et al., J. Control. Release 79 (1-3), 137-145 (2002).

39. A. Karatas et al. J. Microencapsul. 26 (1), 63-74 (2009).

40. L. Sun et al. J. Mater. Sci. Mater. Med. 20 (10), 2035-2042 (2009).

41. J.S. Deng, Pharm. Dev. Technol. 8 (1), 31-38 (2003).

42. H. Gao et al., World J. Gastroenterol. 10 (14), 2010-2013 (2004).

43. C. Lherm, Int. J. Pharm. 84 (1), 13-22 (1992).

44. X.J. Loh, S.H. Goh a J. Li, Biomacromolecules 8 (2), 585-593 (2007).

45. N. Bhattarai et al., J. Control. Release 103 (3), 609-624 (2005).

46. Y. Zhai et al., J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 20 (7-8), 923-934 (2009).

47. C.B. Liu et al. J. Biomed. Mater. Res. Part B Appl. Biomater. 84B (1), 165-175 (2008).

48. S. Chen et al., Int. J. Pharm. 288 (2), 207-218 (2005).

49. M.A. Royals et al. J. Biomed. Mater. Res. 45 (3), 231-239 (1999).

50. A.C. Altamura et al., Drugs 63 (5), 493-512 (2003).

51. E.D. Knox a G.L. Stimmel, Clin. Ther. 26 (12), 1994-2002 (2004).

52. J.P. Kelleher et al. , CNS Drugs 16 (4), 249-261 (2002).

53. M.N. Samtani, A. Vermeulen a K. Stuyckens, Clin. Pharmacokinet. 48 (9), 585-600 (2009).

54. D. Hough et al., Schizophr. Res. 116 (2-3), 107-117 (2010).

55. M. Kramer et al., Int. J. Neuropsychopharmacol. 13 (5), 635-647 (2010).

56. H.A. Nasrallah et al., Neuropsychopharmacology 35 (10), 2072-2082 (2010).

57. H. Ascher-Svanum et al., Eur. Psychiatry, v tisku (2010).

58. J. Lindenmayer, Neuropsychiatr. Dis. Treat. 6 , 261-267 (2010).

59. D.P. McDonnell et al., BMC Psychiatry 10, 45 (2010).

60. L. Citrome, Patient Prefer Adherence 3, 345-355 (2009).

61. H. Okada, Adv. Drug. Deliv. Rev. 28 (1), 43-70 (1997).

62. J.D. Croxtall a L.J. Scott, Drugs 68 (5), 711-723 (2008).

63. F.W. Okumu et al., Biomaterials 23 (22), 4353-4358 (2002).