4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Fyzikální vyšetření.

Fyzikální vyšetření před léčbou by mělo zahrnovat zejména vyšetření prsů a pánevních orgánů a Papanicolaouův stěr.

Tromboembolické poruchy.

Lékař by měl být pozorný na nejčasnější projevy trombotických poruch (tromboflebitida, cerebrovaskulární poruchy, plicní embolie a trombóza sítnice). Pokud se některá z nich vyskytne nebo je na ni podezření, je třeba léčbu okamžitě přerušit.

Oční poruchy.

Při náhlé částečné nebo úplné ztrátě zraku nebo při náhlém výskytu proptózy, diplopie nebo migrény přerušte léčbu až do vyšetření. Pokud vyšetření odhalí edém papily nebo cévní léze sítnice, je třeba lék vysadit.

Nerovnoměrnosti krvácení.

U většiny žen užívajících přípravek Depo-Provera k antikoncepci došlo k narušení menstruačního krvácení. Změněné vzorce krvácení včetně nepravidelného nebo nepředvídatelného krvácení nebo špinění nebo vzácně silného nebo nepřetržitého krvácení. Pokud abnormální krvácení přetrvává nebo je silné, měla by být zahájena příslušná vyšetření k vyloučení možnosti organické patologie a v případě potřeby by měla být zahájena vhodná léčba.
Při dalším užívání přípravku Depo-Provera se u méně žen vyskytlo intermenstruační krvácení a u více amenorea. Ve 12. měsíci amenoreu hlásilo 57 % žen a ve 24. měsíci amenoreu hlásilo 68 % žen užívajících přípravek Depo-Provera.3
Neplodnost a anovulace s amenoreou a/nebo nepravidelnou menstruací mohou přetrvávat po dobu až 18 měsíců a příležitostně i déle po jednorázové nebo vícenásobné injekci přípravku Depo-Provera.

Změny minerální hustoty kostí.

Kontracepce a endometrióza.

Užívání přípravku Depo-Provera snižuje sérové hladiny estrogenů a je spojeno se statisticky významným úbytkem BMD, protože kostní metabolismus se přizpůsobuje nižší hladině estrogenů. Tento úbytek BMD je zvláště znepokojivý v období dospívání a rané dospělosti, což je kritické období akumulace kostní hmoty. Úbytek kostní hmoty je větší s rostoucí délkou užívání a nemusí být zcela reverzibilní. Není známo, zda užívání přípravku Depo-Provera mladšími ženami sníží vrcholovou kostní hmotu a zvýší riziko osteoporotických zlomenin v pozdějším věku.
U dospělých žen byla BMD sledována po dobu 2 let po ukončení podávání přípravku Depo-Provera a průměrná BMD se zvýšila, ale deficity v oblasti celkové kyčle, krčku stehenní kosti a bederní páteře přetrvávají.
U dospívajících žen se zdá, že pokles BMD je po vysazení přípravku Depo-Provera a zvýšení produkce ovariálních estrogenů plně reverzibilní.1 Úplné obnovení trvalo 1,2 roku u bederní páteře, 4,6 roku u celkové kyčle a 4,6 roku u krčku stehenní kosti po ukončení léčby. Delší doba léčby a kouření byly spojeny s pomalejším zotavením (viz bod 5.1 Farmakodynamické vlastnosti, Klinické studie, Změny BMD u dospívajících žen (12 až 18 let)).

Depo-Provera by se měla používat jako dlouhodobá (např. delší než 2 roky) antikoncepční metoda nebo léčba endometriózy pouze v případě, že jiné antikoncepční metody nebo léčba endometriózy jsou nedostatečné. BMD by měla být vyhodnocena v případě, že žena potřebuje pokračovat v dlouhodobém užívání přípravku Depo-Provera.1 U dospívajících žen by interpretace výsledků BMD měla zohlednit věk pacientky a její kosterní zralost.1 Vzhledem k tomu, že u premenopauzálních žen, které užívají přípravek Depo-Provera dlouhodobě (déle než 2 roky), může dojít ke ztrátě BMD, mělo by být zváženo posouzení poměru rizika a přínosu, které zohlední i pokles BMD, k němuž dochází během těhotenství a/nebo laktace.1
Při analýze rizika/přínosu užívání přípravku Depo-Provera u žen s osteoporotickými rizikovými faktory, jako jsou:
chronické užívání alkoholu a/nebo tabáku;
chronické užívání léků, které mohou snižovat kostní hmotu, např.např. antikonvulziva nebo kortikosteroidy;
nízký index tělesné hmotnosti nebo porucha příjmu potravy, např. mentální anorexie nebo bulimie;
metabolické onemocnění kostí;
silná rodinná anamnéza osteoporózy.
Viz bod 5.1 Farmakodynamické vlastnosti, Klinické studie.

Onkologie.

Neexistují žádné studie o účincích vysokých dávek parenterálního přípravku Depo-Provera na BMD pro onkologické použití.
Dvě klinické studie dospělých žen ve fertilním věku a dospívajících žen, kterým byl podáván přípravek Depo-Provera 150 mg IM každé 3 měsíce za účelem antikoncepce, však prokázaly významné snížení BMD (viz bod 5.1 Farmakodynamické vlastnosti, Klinické studie). Snížení hladiny estrogenů v séru způsobené přípravkem Depo-Provera může mít za následek snížení BMD u žen před menopauzou a může zvýšit riziko vzniku osteoporózy v pozdějším věku2.
U některých pacientek, které dlouhodobě užívají přípravek Depo-Provera, může být vhodné vyhodnocení BMD.2
Všem pacientkám se doporučuje dostatečný příjem vápníku a vitaminu D.4

Rizika rakoviny.

Dlouhodobé případové kontrolované sledování užívání přípravku Depo-Provera pro antikoncepci zjistilo mírné nebo žádné zvýšení celkového rizika rakoviny prsu6 a žádné zvýšení celkového rizika rakoviny vaječníků,6 jater7 nebo děložního čípku.8 V populaci uživatelek byl zjištěn dlouhodobý účinek snížení rizika rakoviny endometria9 s relativním rizikem (RR) 0,21 (95% interval spolehlivosti 0,06-0,79). Tento ochranný účinek trvá nejméně 8 let po ukončení užívání přípravku Depo-Provera.
Celkové RR rakoviny prsu spojené s užíváním přípravku Depo-Provera se zdá být 1,2 (95% CI 0,96-1,52). Zvýšené RR 2,19 (95% CI 1,23-3,89)1 však bylo spojeno s užíváním přípravku Depo-Provera u žen, jejichž první expozice léku proběhla během předchozích 4 let a byly mladší 35 let. RR se zvyšuje u žen ve věku 25-34 let (RR 2 (95% CI 1,0-3,8) a stoupá na 4,6 (95% CI 1,4-15,1)) u žen mladších 25 let s více než dvouletou expozicí přípravku Depo-Provera.11 Riziko rakoviny prsu6 bylo srovnatelné u podobných skupin žen, které užívaly buď Depo-Proveru, nebo perorální antikoncepci.

Australský institut pro zdraví a sociální péči11 uvádí v letech 1983-1985 průměrnou incidenci rakoviny prsu u australských žen ve věku 30-34 let ve výši 20,97/100 000 osob. RR 2,19 tedy zvyšuje možné riziko z 20,97 na 45,92 případů na 100 000 žen. Přičitatelné riziko je tedy 24,95 na 100 000 žen za rok.
Celková, nesignifikantní, relativní míra invazivního dlaždicobuněčného karcinomu děložního hrdla u žen, které někdy užívaly Depo-Proveru, byla odhadnuta na 1,11 (95% CI 0,95-1,28). Statisticky nevýznamné zvýšení odhadu RR invazivního dlaždicobuněčného karcinomu děložního hrdla bylo spojeno s užíváním přípravku Depo-Provera u žen, které byly poprvé exponovány před 35. rokem věku (RR 1,22-1,28, 95% CI 0,93-1,70). Nebyly pozorovány žádné trendy v riziku s délkou užívání nebo dobou od první nebo poslední expozice.

Náhodná těhotenství.

Děti z náhodných těhotenství, ke kterým došlo 1 až 2 měsíce po injekci přípravku Depo-Provera, mohou být vystaveny zvýšenému riziku nízké porodní hmotnosti, což může být následně spojeno se zvýšeným rizikem úmrtí novorozence. Přičitatelné riziko je nízké, protože taková těhotenství nejsou častá.12,13
U kojenců uživatelek přípravku Depo-Provera byl pozorován významný nárůst polysyndaktylie a chromozomálních anomálií, přičemž první z nich byl nejvýraznější u žen mladších 30 let. Nesouvislost těchto vad, nedostatek potvrzení z jiných studií, vzdálená prekoncepční expozice přípravku Depo-Provera a náhodný vliv v důsledku vícenásobných statistických srovnání činí příčinnou souvislost nepravděpodobnou.14

Ektopické těhotenství.

Stejně jako u všech forem hormonální antikoncepce by měli být poskytovatelé zdravotní péče upozorněni na možnost mimoděložního těhotenství u žen užívajících přípravek Depo-Provera, které otěhotní nebo si stěžují na silné bolesti břicha.

Sexuálně přenosné infekce.

Depo-Provera 150 mg/ml je určena k prevenci těhotenství. Ženy by měly být poučeny, že injekční suspenze DMPA nechrání před sexuálně přenosnými infekcemi (STI) včetně infekce HIV (AIDS), ale stejně tak je DMPA sterilní injekce a při použití podle návodu je nevystaví sexuálně přenosným infekcím. Bezpečnější sexuální praktiky včetně správného a důsledného používání kondomů snižují přenos pohlavně přenosných chorob pohlavním stykem, včetně HIV.
Ve všech situacích, kdy je ukončení léčby odůvodněné, by si měl být lékař vědom pomalé eliminace depotního přípravku.
Klinické potlačení funkce adrenokortikoidů nebylo při nízkých dávkách pozorováno, avšak při vysokých dávkách používaných při léčbě rakoviny byla hlášena aktivita podobná kortikoidům. MPA může snižovat hladiny adrenokortikotropního hormonu a hydrokortizonu v krvi. Studie na zvířatech ukazují, že MPA má adrenokortikoidní aktivitu.

Anafylaktické a anafylaktoidní reakce.

U pacientů léčených IM MPA byly příležitostně hlášeny anafylaktické a anafylaktoidní reakce.

Retence tekutin.

Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek může způsobit určitý stupeň retence tekutin, vyžadují stavy, které by mohly být tímto faktorem ovlivněny, jako je epilepsie, migréna, astma nebo srdeční či renální dysfunkce, pečlivé pozorování.

Přestupné krvácení.

Přestupné krvácení se může vyskytnout u pacientek léčených pro endometriózu. Pro zvládnutí tohoto krvácení se nedoporučuje žádný jiný hormonální zásah. Je třeba mít na paměti i nefunkční příčiny a v případě nediagnostikovaného vaginálního krvácení jsou indikována adekvátní diagnostická opatření.

Metabolismus sacharidů.

U některých pacientek užívajících progestageny bylo pozorováno snížení glukózové tolerance. Mechanismus tohoto snížení je nejasný. Z tohoto důvodu by měly být diabetičky při léčbě progestageny pečlivě sledovány.

Poruchy CNS a křeče.

Pacientky, které mají v anamnéze psychickou depresi, by měly být pečlivě sledovány a léčba by měla být přerušena, pokud se deprese opakuje v závažném rozsahu.

Změny hmotnosti.

Existuje tendence žen k přibírání na váze během léčby přípravkem Depo-Provera. Z počáteční průměrné tělesné hmotnosti 61,8 kg ženy, které dokončily 1 rok léčby přípravkem Depo-Provera, přibraly v průměru 2,45 kg. Ženy, které dokončily 2 roky léčby, přibraly v průměru 3,68 kg. Ženy, které absolvovaly 4 roky léčby, přibraly v průměru 6,3 kg. Ženy, které absolvovaly 6 let léčby, přibraly v průměru 7,5 kg. Dvě procenta žen odstoupila od rozsáhlé klinické studie z důvodu nadměrného přírůstku hmotnosti.

Návrat plodnosti.

Depo-Provera má prodloužený antikoncepční účinek. V rozsáhlé americké studii žen, které přerušily užívání přípravku Depo-Provera, aby otěhotněly, jsou k dispozici údaje o 61 % z nich. Na základě Life-Table analýzy těchto údajů se očekává, že 65 % žen, které otěhotní, může otěhotnět během 12 měsíců. 83 % může otěhotnět do 15 měsíců a 93 % může otěhotnět do 18 měsíců od poslední injekce. Medián doby u těch, které otěhotní, je 10 měsíců od poslední injekce s rozmezím 4 až 31 měsíců a nesouvisí s délkou užívání. Pro 39 % pacientek, které ukončily léčbu přípravkem Depo-Provera a ztratily se ze sledování nebo si léčbu rozmyslely, nejsou k dispozici žádné údaje.

Funkce jater.

Léčba přípravkem Depo-Provera může ovlivnit některé endokrinní a případně jaterní testy. Proto pokud jsou tyto testy u pacientky užívající přípravek Depo-Provera abnormální, doporučuje se jejich opakování po vysazení přípravku. Pokud se objeví žloutenka, je třeba zvážit, zda Depo-Proveru znovu nepodávat.

Věk pacientky.

Věk pacientky nepředstavuje žádný absolutní limitující faktor, i když léčba progestageny může maskovat nástup klimakteria.

Patologické testy.

Patolog by měl být informován o léčbě progestinem, pokud jsou předkládány příslušné vzorky.

IM podání.

Při IM podání může dojít k infiltraci hýždí a tvorbě abscesů. IM suspenze není určena k subkutánnímu podání (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání).

Všeobecně.

Vzhledem k prodlouženému účinku a z toho plynoucím obtížím při předvídání doby vysazení krvácení po injekci se přípravek Depo-Provera nedoporučuje k léčbě sekundární amenorey nebo dysfunkčního děložního krvácení. U těchto stavů se doporučuje perorální léčba.
MPA používaný při léčbě pacientek s nádorovým onemocněním může vyvolat cushingoidní příznaky.

Použití při poruše funkce jater.

Žádné klinické studie nehodnotily vliv jaterního onemocnění na farmakokinetiku MPA. MPA je však téměř výhradně eliminován jaterním metabolismem a steroidní hormony mohou být u pacientů s těžkou jaterní insuficiencí špatně metabolizovány (viz bod 4.3 Kontraindikace).

Použití při poruše funkce ledvin.

Viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití, retence tekutin.

Užití u starších osob.

Nejsou k dispozici žádné údaje.

Pediatrické použití.

Depo-Provera není indikována před menarché. K dispozici jsou údaje u dospívajících žen (12 až 18 let)15,16 (viz bod 5.1 Farmakodynamické vlastnosti, Klinické studie). Kromě obav ze ztráty BMD se očekává, že bezpečnost a účinnost přípravku Depo-Provera budou u dospívajících a dospělých žen po menarche stejné.1

Vliv na laboratorní testy.

Užívání přípravku Depo-Provera může ovlivnit následující laboratorní testy:
Hladiny gonadotropinu.
Hladiny progesteronu v plazmě.
Hladiny pregnanediolu v moči.
Hladiny testosteronu v plazmě (u mužů).
Hladiny estrogenů v plazmě (u žen).
Hladiny kortizolu v plazmě.
Glukózový toleranční test.
Metyraponový test: použití MPA v onkologických indikacích může při metyraponovém testu způsobit také částečnou adrenální insuficienci (snížení odezvy hypofyzární osy nadledvin). Proto by měla být před podáním metyraponu prokázána schopnost kůry nadledvin reagovat na adrenokortikotropní hormon.
Koncentrace globulinu vázajícího pohlavní hormony se snižují.
Může dojít ke zvýšení hodnot koagulačních testů pro protrombin (faktor II) a faktory VII, VIII, IX a X.