Úvod

Mozkové onemocnění malých cév (SVD) je nejčastější příčinou vaskulární kognitivní poruchy a demence. Léze bílé hmoty (WML) jsou spolu s lakunárními infarkty, mikrokrváceními a atrofií mozku základním markerem SVD při zobrazování mozku. Bylo prokázáno, že všechny tyto nálezy ovlivňují klinické a kognitivní výsledky (Jokinen et al., 2011, 2012; Muller et al., 2011; Poels et al., 2012). Studie LADIS (Leukoaraiosis and Disability) mimo jiné prokázala, že WML souvisí s poklesem kognitivních funkcí, zhoršením funkčních schopností, depresí a poruchami chůze a rovnováhy (LADIS Study Group, 2011).

Standardní metodou při hodnocení WML je magnetická rezonance (MRI). Navzdory významným nedávným zlepšením v technikách kvantitativní analýzy obrazu je jednou z hlavních překážek MRI stále její konečné prostorové rozlišení, které vede k částečným objemovým efektům. Spolu se šumem a nehomogenitou to způsobuje potíže technikám segmentace mozku. K vymezení rozsahu a závažnosti lézí je často nutná pečlivá analýza hranic mezi zdravými a patologickými tkáněmi, při níž se uplatňuje implicitní „rozhodovací práh“ pro segmentaci lézí. Navíc se zdá, že hyperintenzity na MRI představují pouze konečné stadium procesu onemocnění. S WML může být spojeno rozsáhlejší poškození tkáně, které není na běžné MRI viditelné (Schmidt et al., 2011). Neexistuje žádný standard pro hodnocení těchto časných stadií poškození tkání, protože jejich hodnoty intenzity nejsou dostatečně odlišné od hodnot normálních tkání.

Většina moderních segmentačních metod se spoléhá na předchozí informace, jako jsou průměrné atlasy mozku (Smith et al., 2004; Ashburner a Friston, 2005; Goebel et al., 2006) nebo manuální značení (Wismüller et al., 2004; Lee et al., 2009; Cruz-Barbosa a Vellido, 2011). Nedávno byla navržena nová metoda segmentace tkání založená na datech, která vychází ze strategie diskriminačního shlukování (DC) v rámci přístupu strojového učení s vlastní kontrolou (Gonçalves et al., 2014). Tato metoda omezuje použití předchozích informací na minimum a využívá multispektrální data MRI. Na rozdíl od jiných metod, zaměřených pouze na zdravé tkáně (Pham a Prince, 1998; Van Leemput a kol., 1999; Zhang a kol., 2001; Manjón a kol., 2010) nebo specifické typy lézí (Van Leemput a kol., 2001; Zijdenbos a kol., 2002; Styner a kol., 2008; Cruz-Barbosa a Vellido, 2011), umožňuje DC studovat širokou škálu normálních a abnormálních typů tkání. Další velkou předností navržené metody je její schopnost odhadnout pravděpodobnost tkáně pro každý voxel, což je nezbytné pro vhodnou charakterizaci vývoje WML. Voxely lze kategorizovat jako obsahující malý (ještě příliš slabý na to, aby byl jasně viditelný), střední nebo vysoký podíl WML. Ty, které obsahují malý podíl lézí, jsou obvykle mimo „rozhodovací práh“ konvenční segmentace a ukazují na časné stadium WML.

V této studii se zaměřujeme na sledování toho, jak různá stadia lézí souvisejí s kognitivním výkonem na vzorku starších osob s mírnou až středně těžkou WML. Použité údaje se skládaly z měření MRI shromážděných v tříletém sledovacím období a každoročních neuropsychologických hodnocení v tomto období. Zejména nás zajímalo, zda i malé částečné objemy WML v nejranějším stadiu, v normálně vypadající mozkové tkáni, jsou schopny nezávisle předpovídat budoucí zhoršení kognitivních funkcí, a to navíc ke konvenčně hodnocené zátěži WML.

Metody

Subjekty a design

Subjekty tvořila podskupina účastníků (n = 78) ze tří center (Amsterdam n = 21, Graz n = 18, Helsinky n = 39) studie LADIS, evropské multicentrické studie zkoumající vliv WML související s věkem při přechodu z funkční nezávislosti do invalidity. Protokol studie LADIS a charakteristiky vzorku byly podrobně popsány jinde (Pantoni et al., 2005). Stručně řečeno, do studie bylo zařazeno 639 subjektů v 11 centrech podle následujících kritérií pro zařazení: (a) věk 65-84 let, (b) mírná až těžká WML podle revidované Fazekasovy škály (Pantoni et al., 2005), (c) žádná nebo minimální porucha v Instrumentální škále denních aktivit (≤ 1 z 8 položek ohrožena) (Lawton a Brody, 1969) a (d) přítomnost pravidelně kontaktovatelného informátora. Vylučovací kritéria byla následující: (a) závažné onemocnění, které by mohlo vést k vypadnutí ze sledování (srdeční, jaterní nebo renální selhání, nádorové nebo jiné relevantní systémové onemocnění), (b) závažné nesouvisející neurologické onemocnění nebo psychiatrická porucha, (c) leukoencefalopatie nevaskulárního původu (imunologicko-demyelinizační, metabolické, toxické, infekční) a (d) neschopnost nebo odmítnutí podstoupit vyšetření MRI.

Základní hodnocení zahrnovalo MRI mozku a důkladné lékařské, funkční a neuropsychologické posouzení. Klinická hodnocení byla opakována ve 12měsíčních intervalech při třech následných kontrolních hodnoceních.

Aby bylo možné validní srovnání mezi subjekty/centry, musely být sekvence MRI získané v každém centru stejné a každý pacient musel mít k dispozici tři sekvence bez větších artefaktů. 78 subjektů zahrnutých do této studie se nelišilo od kompletní kohorty LADIS ve věku, pohlaví, výchozím skóre Mini-Mental State Examination (MMSE) nebo objemu WML, ale měli významně vyšší vzdělání (9,3 vs. 11,7 let; t = -4,6, p < 0,001).

Studie byla schválena etickými komisemi všech zúčastněných center ve studii LADIS (LADIS Study Group, 2011). Všechny subjekty obdržely a podepsaly informovaný písemný souhlas. Spolupracovníci studie LADIS jsou uvedeni v příloze II.

Pořízení MRI a standardní hodnocení objemu

Všechny použité axiální skeny MRI byly pořízeny pomocí 1. MRI.5T zařízením podle stejného protokolu v každém centru, včetně obrazů s magnetizačním přenosem (TE = 10-14 ms, TR = 740-780 ms), obrazů s rychlým spinovým echem vážených T2 (TE = 100-120 ms, TR = 4000-6000 ms) a obrazů s inverzním zotavením s útlumem tekutiny (FLAIR) (TE = 100-140 ms, TR = 6000-10000 ms, TI = 2000-2400 ms). Všechny sekvence měly velikost voxelu 1 × 1 × 5-7,5 mm3, FOV = 250 a mezeru mezi plátky 0,5 mm.

Rozsah hyperintenzit v oblastech bílé hmoty včetně infratentoriální oblasti byl hodnocen na axiálních snímcích FLAIR pomocí poloautomatické volumetrické analýzy (VFLAIR) s použitím pracovní stanice Sparc 5 (SUN) (van Straaten et al., 2006). Léze byly označeny a hranice byly nastaveny na každém řezu pomocí lokálního prahování (doma vyvinutý software Show_Images, verze 3.6.1). Nebylo rozlišováno mezi subkortikálními a periventrikulárními hyperintenzitami. Oblasti hyperintenzity na T2 vážených snímcích kolem infarktů a lakun nebyly brány v úvahu. Počet lakun byl zaznamenán v bílé hmotě a v hluboké šedé hmotě pomocí kombinace snímků FLAIR, magnetizačně připravených snímků s rychlým gradientním echem a T2 k odlišení lakun od perivaskulárních prostor a mikrokrvácení (Gouw et al., 2008). Kromě toho byla atrofie mozku hodnocena podle šablonovité hodnotící škály na snímcích FLAIR zvlášť na kortikálních a subkortikálních oblastech (Jokinen et al.,

Předběžné zpracování snímků

Aby bylo zaručeno, že multispektrální informace obsažené v každém voxelu pocházejí z naprosto stejného místa u každého subjektu, byla pro všechny dostupné sekvence použita registrace uvnitř pacienta pomocí SPM5 toolbox (Friston, 2003) a aplikována afinní transformace s nejnižším rozlišením snímku, typicky FLAIR, jako šablony. Dále byly maskovány mimotkáňové voxely pomocí standardní automatické metody (BET2) (Smith et al., 2004).

Diskriminační shluková segmentace tkání

Nedávný pokrok v technikách strojového učení ukázal konkurenceschopné výsledky v segmentaci tkání, které často překonávají přesnost dosaženou klasickými metodami založenými na růstu regionů nebo prahů (Styner et al., 2008). Zejména ve srovnání s manuální delimitací jsou robustnější a méně subjektivní. Metoda segmentace tkání použitá v této studii byla takovou technikou strojového učení, založenou na metodice samokontroly řízené daty, zakořeněné na strategii DC (Gonçalves et al., 2014). Podobně jako neřízené shlukovací algoritmy, například k-nejbližší sousedé, DC seskupuje vstupní data podle jejich vícerozměrné distribuční informace na úrovni šedi. V současné studii byly tyto distribuce třírozměrné, což odpovídá celkovému počtu použitých sekvencí. Hlavní předností DC je jeho schopnost použít k podpoře přiřazení shluků malou sadu označených informací. Tato vlastnost vede ke zřetelnému zlepšení výsledků segmentace nad rámec tradičních shlukovacích technik (Gonçalves et al., 2014).

Celkový cíl DC pak lze shrnout tak, že rozdělí datový prostor na shlukové oblasti s poměrně rovnoměrným rozložením v celém prostoru a konzistentními informacemi o označení pro všechny voxely patřící do každého shluku. Podrobnější vysvětlení je uvedeno v příloze I, přičemž úplný matematický popis je uveden v Gonçalves et al. (2014).

Odhad částečného objemu

DC udává pravděpodobnost příslušnosti každého voxelu ke všem třídám tkání, což umožňuje odhadnout informace o částečném objemu. Protože jsme měli v úmyslu zaměřit naši studii na voxely s lézí, analyzovali jsme pouze ty, u nichž je relevantní podíl přítomné tkáně s lézí.

V této studii byly identifikovány tři různé kategorie lézí, což vedlo k odpovídajícímu objemu odhadu: objem voxelů, které mají VYSOKOU (VDC100), STŘEDNÍ (VDC66) nebo MALOU (VDC33) pravděpodobnost, že jsou lézí. VDC100 a VDC66 jsou objemy, kde hlavní tkáň ve voxelech v nich má pravděpodobnost, že je lézí, >66 % a <66 %. Protože oba objemy VDC100 a VDC66 obsahují většinu tkáně léze, lze VFLAIR1 aproximovat součtem: VFLAIR≈VDCHARD2 ≥ VDC100 + VDC66. Při použití DC je tedy nejlepšího možného odhadu objemu viditelné léze dosaženo pomocí VDCHARD. Poslední kategorie, VDC33, odpovídá objemu voxelů, kde je léze druhým nejpravděpodobnějším typem tkáně, s pravděpodobností ≥ 33 %. Všimněte si, že tento objem není v běžných segmentačních metodách, jako je metoda odhadu VFLAIR, považován za lézi, protože léze v nich nikdy není hlavním typem tkáně.

Schopnost této segmentační metody detekovat léze v raném stadiu byla ověřena u podskupiny pacientů (n = 19) s následnými daty z MRI, viz Doplňkové materiály: Příloha I). Tam jsme ukázali, že malé částečné objemy WML indikují možné budoucí umístění plně rozvinutých lézí.

Neuropsychologické hodnocení

Baterie kognitivních testů studie LADIS zahrnovala MMSE (Folstein et al., 1975), Vascular Dementia Assessment Scale-Cognitive Subscale (VADAS) (Ferris, 2003), Stroopův test (MacLeod, 1991) a Trail making test (Reitan, 1958). Pro tyto účely jsme použili celkové skóre MMSE a VADAS jako globální měřítka kognitivních funkcí. Kromě toho byly pro hodnocení specifických kognitivních oblastí vytvořeny tři psychometricky robustní složené míry s využitím zprůměrovaných standardních skóre jednotlivých subtestů, jak bylo popsáno dříve (Moleiro et al., 2013): (

Podíl chybějících hodnot v proměnných neuropsychologických testů se pohyboval mezi 0 a 6,4 % na počátku a mezi 24,4 a 32,1 % při posledním následném hodnocení. Tato ztráta údajů byla způsobena úmrtím subjektů (n = 2), vyřazením z následného neuropsychologického hodnocení (poslední roční návštěva, n = 17) nebo neschopností dokončit celou testovou baterii (n = 6).

Statistická analýza

Prediktory longitudinálního kognitivního výkonu byly analyzovány pomocí lineárních smíšených modelů (omezený odhad maximální věrohodnosti), které jsou schopny vypořádat se s chybějícími hodnotami a komplexními kovariančními strukturami. Rok hodnocení (výchozí, 1., 2. a 3.) byl použit jako proměnná v rámci subjektu a byla přijata nestrukturovaná kovarianční struktura. Jako závislé proměnné byly stanoveny výsledky kognitivních testů. Objemy dílčích lézí (VDC33, VDC66 a VDC100) byly testovány jako prediktory, a to po jednom. Ve všech modelech byly jako kovariáty použity věk, pohlaví a roky vzdělání. Modely byly opakovány přidáním VFLAIR jako další kovariáty, aby se zjistila prediktivní hodnota měření parciálních objemů inkrementálně k hodnotě konvenčně hodnoceného objemu WML. Podobně bylo přidáno centrum studie jako potenciální matoucí faktor, ale protože nemělo zásadní vliv na výsledky, bylo z konečných analýz vynecháno. Vzhledem ke zkresleným distribucím, které by mohly ohrozit předpoklad linearity směsných modelů, byla u všech tří dílčích měření objemu a VFLAIR použita logaritmická transformace. Výsledky byly analyzovány pomocí smíšeného modulu IBM SPSS Statistics 22. Statistická významnost byla pro všechny analýzy stanovena na p < 0,05.

Výsledky

Charakteristika subjektů

Charakteristika subjektů na počátku studie je uvedena v tabulce 1. V tabulce 1 jsou uvedeny charakteristiky subjektů na počátku studie. Podle revidované Fazekasovy škály mělo 28 (35,9 %) subjektů mírnou, 26 (33,3 %) středně těžkou a 24 (30,8 %) těžkou WML.

Objem částečné WML a další nálezy MRI

Tabulka 1 uvádí objemy získané konvenční segmentační metodou, objemy částečných lézí odhadnuté pomocí DC a koeficient podobnosti Dice porovnávající obě segmentační metody. Na obrázku 1 je uvedeno srovnání původního obrazu FLAIR (1A), konvenčně odhadnutého objemu hyperintenzity VFLAIR (1B) a výsledků získaných pro dílčí objemy WML VDC100 (1C), VDC66 (1D) a VDC33 (1E). Snímky 1F-1J ukazují odpovídající snímky ve zvětšené oblasti označené bílým obdélníkem na snímku 1A. Na snímcích 1H-J je vidět vývoj v okolí ohniska léze, od úplného vyfouknutí v centru až po přechodné stadium a malý podíl léze na okrajích. Všimněte si, že voxely klasifikované jako VDC33 nejsou zahrnuty do VFLAIR, ale naznačují možná místa budoucích lézí. Obrázek 2 ukazuje podobné nálezy na vyšší, centrum semiovale úrovni. Při segmentaci DC byly použity tři různé sekvence (FLAIR, T2, T1). Zde je pro ilustraci zobrazen pouze FLAIR.

Pro celý použitý soubor dat spolu tři dílčí míry objemu WML významně korelovaly: VDC33*VDC66 r = 0,87; VDC33*VDC100 r = 0,47; VDC66*VDC100 r = 0,47 (p < 0,001). Významně korelovaly také s VFLAIR: VDC33 r = 0,26 (p = 0,024), VDC66 r = 0,26 (p = 0,023) a VDC100 r = 0,87 (p < 0,001). Tyto míry však nebyly významně spojeny s přítomností lakunárních infarktů (žádné/málo/mnoho) ani s globálním skóre mozkové atrofie (kortikální a subkortikální) (p > 0,05).

Obrázek 3 identifikuje společné a rozdílné segmentace mezi konvenční segmentací (VFLAIR), a DC (VDCHARD) pro subjekt z obrázku 1. Na obrázku 3 jsou zobrazeny společné a rozdílné segmentace. Obě segmentace se zřetelně překrývají, jak ukazuje velký počet zelených pixelů. Pro subjekt zobrazený na tomto obrázku existuje malý rozdíl mezi segmentací VFLAIR a VDCHARD.

Odhad úplné klasifikace tkáně jednoho subjektu pomocí DC na počítači s procesorem Intel® Core™ i5-4590 CPU@ 3,30 GHz s 16 GB RAM trval přibližně 25 min. Odhad štítků, na uvedeném počítači, trval přibližně 70 min. Zlepšení posledně uvedeného odhadu by mělo postup výrazně zefektivnit.

Dílčí objemy WML jako prediktory kognitivního výkonu

Souvislosti mezi dílčími objemy WML a longitudinálním kognitivním výkonem jsou shrnuty v tabulce 2. Lineární smíšené modely upravené podle věku, pohlaví a vzdělání ukázaly významné negativní vztahy mezi VDC33 a složeným skóre pro exekutivní funkce. Za prvé, VDC33 byl spojen s významným hlavním účinkem na celkovou úroveň exekutivního výkonu (skóre v průměru všech čtyř časových hodnocení). Za druhé, interakce mezi VDC33 a časem (rokem hodnocení) naznačila významnou prediktivní hodnotu VDC33 na změnu výkonnosti exekutivních funkcí v průběhu tříletého sledování. Konkrétně vyšší zátěž VDC33 souvisela s horším výkonem na počátku a strmějším poklesem exekutivních funkcí v každém následujícím roce hodnocení. Po dodatečné úpravě na VFLAIR zůstaly tyto výsledky nezměněny. Kromě toho existovala slabá výchozí souvislost mezi VDC33 a celkovým skóre VADAS, ale tento výsledek již nebyl významný po kontrole VFLAIR. u VDC33 nebyly zjištěny žádné významné hlavní účinky ani interakce s časem u MMSE, VADAS, rychlosti zpracování nebo paměťových funkcí.

VDC66 souvisel s významnými hlavními efekty, které ukazovaly na horší celkovou úroveň výkonu ve VADAS a exekutivních funkcích. Interakce mezi VDC66 a časem byla významná pouze pro rychlost zpracování. Kontrola výsledků v jednotlivých časových bodech ukázala významnou výchozí souvislost (VADAS, exekutivní funkce) i longitudinální změnu v prvním (VADAS, exekutivní funkce), druhém (MMSE, exekutivní funkce) a třetím (exekutivní funkce) roce sledování. Kontrola VFLAIR měla na tyto výsledky minimální vliv (tabulka 2).

Nakonec byl VDC100 spojen s významnými hlavními účinky ve všech neuropsychologických skórech. Interakce VDC100* čas naznačily významný vztah se změnou během sledování ve čtyřech z pěti kognitivních měřítek. V této fázi byly léze systematicky spojeny s kognitivním výkonem již na počátku. Navíc byl patrný strmější pokles výkonu od prvního do posledního následného hodnocení s určitými rozdíly v různých kognitivních měřeních. Většina těchto výsledků zůstala zachována i po dodatečné kontrole VFLAIR, a to i přes jeho vysokou korelaci s VDC100 (tabulka 2).

Přes VDC33 a VDC66 zůstal VFLAIR významným prediktorem na celkovou výkonnost v průběhu sledovaného období ve VADAS a exekutivních funkcích. VFLAIR však neměl nezávislou prediktivní hodnotu inkrementální k hodnotě VDC100 v žádném z kognitivních měřítek.

Diskuse

Tato studie zkoumala longitudinální kognitivní dopad částečné WML, od nejslabších změn v normálně vypadající bílé hmotě až po plně rozvinuté léze. Šetření využívalo novou metodu multispektrální MRI segmentace tkání s vlastním dohledem založenou na DC (Gonçalves et al., 2014) a každoročně opakovaná neuropsychologická hodnocení v tříletém sledování. Různé typy tkání byly identifikovány s využitím všech dostupných sekvencí MRI současně. WML pak byla kategorizována podle dílčích objemů jako malá, střední a kompletní léze.

Na rozdíl od konvenční manuální segmentace tkání, kde je rozhodnutí založeno na implicitním prahu úrovně šedi, umožňuje navrhovaná metoda přístup k „podprahovým“ informacím týkajícím se lézí. To umožňuje lépe posoudit progresi léze (kvalitativní informace) i subvoxelovou volumetrii (kvantitativní informace). Existují i další metody, které poskytují informace o proporcích tkáně (Van Leemput et al., 2003; Manjón et al., 2010). Používají však určité priory, které je činí nevhodnými pro detekci WML, například předpoklad, že jeden voxel nesmí obsahovat více než dva typy tkání.

Hlavním zjištěním této studie bylo, že i nejmenší dílčí objem WML, VDC33, byl významně spojen s horší výkonností exekutivy již na počátku a předpovídal budoucí zhoršení exekutivních funkcí v průběhu tříletého sledování. Tento účinek byl nezávislý na demografických faktorech a zejména také na konvenčně hodnoceném objemu hyperintenzity na snímcích FLAIR. V podskupině subjektů jsme navíc prokázali, že VDC33 pravděpodobně představují nejranější změny v normálně vypadající bílé hmotě, protože jejich detekce na počátku sledování naznačovala budoucí umístění plně rozvinutých lézí po sledování (příloha I).

Léze ve středním stadiu, VDC66, byly nezávisle spojeny s rozsáhlejším poklesem kognitivních funkcí, včetně změn v rychlosti zpracování a exekutivních funkcí, jakož i globálních kognitivních funkcí. Léze v plném stadiu, VDC100, byly navíc spojeny s ještě výraznějšími účinky šířícími se do všech hodnocených kognitivních domén, a to jak na počátku, tak při následném sledování. Není překvapivé, že VDC100 je silným prediktorem kognitivního poklesu. Vzhledem k tomu, že VDC100 vysoce koreloval s VFLAIR, který již dříve prokázal silnou souvislost s kognitivními změnami (Jokinen et al., 2011; Kooistra et al., 2014), měl by mít poměrně podobnou prediktivní sílu.

Nový a nejdůležitější výsledek tohoto výzkumu spočívá v tom, že objem lézí zjištěných pod rozhodovacím prahem již umožňuje predikovat konkrétní kognitivní skóre. Nejčasnější známky poklesu kognitivních funkcí byly zjištěny konkrétně u exekutivních funkcí, u nichž se předpokládá, že v podstatě závisí na integritě prefrontálně-subkortikálních spojení bílé hmoty (O’sullivan et al., 2001), Exekutivní funkce zahrnují procesy kognitivní kontroly, jako je mentální flexibilita, inhibice a plánování související s komplexním chováním zaměřeným na cíl. Tyto funkce jsou klíčové pro funkční schopnosti jedince v každodenním životě (Tomaszewski Farias et al., 2009).

Výsledky uvedené v tomto článku podporují hypotézu, že hyperintenzity WML představují pouze „špičku ledovce“, zatímco ve skutečnosti se poškození bílé hmoty u SVD vyvíjí jako postupný proces postihující širší oblasti mozku (Schmidt et al., 2011; Maillard et al., 2013). Difuzní zobrazovací studie ukázaly, že jemné mikrostrukturální změny, a to i v normálně se jevící mozkové tkáni, souvisejí s kognitivním poškozením a předpovídají špatné kognitivní a klinické výsledky při následném sledování (Schmidt et al., 2010; Jokinen et al., 2013). Mikrostrukturální integrita je snížena zejména v blízkosti WML, jak ukazuje frakční anizotropie (Maillard et al., 2011). Tento jev nazývaný „penumbra WMH“ může souviset s časnými částečnými objemy WML pozorovanými v naší studii. Přesto se časné nástupy lézí mohou vyskytovat i v určité vzdálenosti od plně rozvinuté WML, jak je podrobně znázorněno v příloze I. Pokud je nám známo, souvislost těchto dílčích fokálních změn s kognitivním výsledkem nebyla dosud prokázána.

Předkládaný vzorek tvoří smíšená skupina starších osob, rovnoměrně stratifikovaná na všechny stupně závažnosti WML, od mírné po těžkou. Účastníci byli rekrutováni v různých prostředích na základě různých důvodů pro odeslání, což představuje rozmanitost pacientů s WML, s nimiž se setkáváme v klinické praxi (LADIS Study Group, 2011). Tato heterogenita subjektů však může zastírat nejjemnější vlivy mezi zobrazovacími nálezy a zhoršením kognitivních funkcí. Typicky pro longitudinální studie o stárnutí a cerebrovaskulárních onemocněních platí, že část údajů byla ztracena z důvodu vyřazení subjektů ze sledování nebo nemožnosti dokončit celá hodnocení.

Omezením je, že zobrazovací protokol LADIS nebyl původně navržen pro současnou metodu kvantitativní segmentace, takže bylo možné využít pouze část původních zobrazovacích dat. Kromě toho jsou obrazový šum, rozlišení a pohybové artefakty faktory, které mohou ovlivnit výsledek multicentrické studie, jako je zde prezentovaná. To platí zejména při řešení dílčích objemových efektů. Navzdory těmto omezením a po korekci některých výše uvedených matoucích faktorů jsme byli schopni odhalit jemné náznaky progrese léze na základě voxelů s malou pravděpodobností, že se jedná o lézi.

Pro zvýšení spolehlivosti výsledků uvedených v tomto rukopise bylo možné zvážit větší soubor. Vzhledem k obavám ohledně konzistence mezi jednotlivými centry a změnám v nastavení zobrazovacích metod v různých obdobích by měla být použita přísnější pravidla týkající se použitých sekvencí MRI.

Mezi silné stránky této studie patří nová, robustní, samokontrolovaná a daty řízená metoda analýzy obrazu, která umožňuje identifikaci typů tkání a kvantifikaci patologických změn mozku ve velmi raném stadiu, kdy by konvenční hodnocení MRI nebylo užitečné. Přínosem studie jsou také podrobná neuropsychologická hodnocení, prováděná v ročních intervalech v rámci tříletého sledování.

Závěrem lze říci, že časné změny v normálně se jevící bílé hmotě již napovídají o postupném zhoršování a špatném kognitivním výsledku. V této fázi jsou postiženy především exekutivní funkce, ale škodlivý vliv na kognici se stává globálnějším, když se změny postupně vyvinou v plnohodnotnou WML, případně zjistitelnou i na konvenční MRI segmentaci tkání. Tyto výsledky potvrzují navrhovanou metodu multispektrální segmentace tkání MRI jako slibný nástroj, který má přídatnou hodnotu při rozpoznávání rizika SVD a klinicky významného progresivního kognitivního poklesu.

Příspěvky autorů

Všichni autoři provedli kritické revize rukopisu z hlediska důležitého intelektuálního obsahu. Kromě toho byla pro studii stěžejní následující práce jednotlivých autorů: HJ; odpovědný řešitel a odpovídající autor, návrh a koncepce studie, získávání neuropsychologických a klinických údajů, statistická analýza a interpretace, vypracování a dokončení rukopisu. NG; odpovědný řešitel, návrh a koncepce studie, vývoj metody segmentace MRI, analýza dat MRI, vypracování a dokončení rukopisu. RV; vývoj metody segmentace MRI, analýza dat MRI, návrh a koncepce studie. JL; Odborné znalosti v oblasti statistické analýzy a interpretace. FF; návrh studie LADIS, zodpovědnost za metody MRI. RS; návrh studie LADIS, zodpovědný za metody MRI. FB; návrh studie LADIS, zodpovědný za metody MRI. SM; Sestavení baterie neuropsychologických testů, sběr neuropsychologických a klinických dat. AV; získávání neuropsychologických a klinických údajů. DI; Koordinátor studie, člen řídicího výboru studie LADIS, návrh studie LADIS. LP; koordinace a návrh studie LADIS. TE; člen řídícího výboru studie LADIS, návrh studie LADIS, koncepce a návrh studie. HJ a NG se na této práci podíleli stejnou měrou.

Prohlášení o střetu zájmů

Autoři prohlašují, že výzkum byl prováděn bez jakýchkoli komerčních nebo finančních vztahů, které by mohly být chápány jako potenciální střet zájmů.

Poděkování

Studii Leukoaraiosis and Disability Study podpořila Evropská unie (grant QLRT-2000-00446). Práce HJ byla podpořena granty Institutu klinického výzkumu a Fondu lékařského výzkumu Helsinské univerzitní ústřední nemocnice a Nadace Elly a Georga Ehrnroothových. NG byl financován grantem číslo SFRH/BD/36178/2007 od Fundação para a Ciência e Tecnologia.

Doplňkový materiál

Doplňkový materiál k tomuto článku naleznete online na adrese: https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fnins.2015.00455

Zkratky

DC, diskriminační shlukování; FLAIR, fluid-attenuated inversion recovery; LADIS, Leukoaraiosis and Disability Study; MMSE, Mini-Mental State Examination; MRI, magnetická rezonance; SVD, small vessel disease; VADAS, Vascular Dementia Assessment Scale-Cognitive Subscale; VDC33, objem voxelů obsahujících malý podíl léze; VDC66, objem voxelů obsahujících střední podíl léze; VDC100, objem voxelů obsahujících úplný podíl léze; VDCHARD = VDC100 + VDC66; VFLAIR, objem WML měřený konvenční poloautomatickou analýzou na snímcích FLAIR; WML, léze bílé hmoty.

Poznámky

.