Úvod

Neurodegenerativní poruchy představují obrovské globální neuspokojené lékařské potřeby a vyžadují vývoj nových léčebných postupů modifikujících onemocnění. Vzhledem k zákeřné povaze těchto poruch a vysokým nákladům na mnohé diagnostické testy existuje významná potřeba široce dostupných, spolehlivých a levných biomarkerů, které by umožnily sledovat progresi neurodegenerativních procesů v časových rámcích vhodných pro vývoj léků. V této souvislosti může mít EEG pozoruhodný potenciál. Ačkoli je EEG citlivé na známé faktory životního stylu a léky, má mnoho významných výhod. EEG odráží synaptickou aktivitu, která je společným jmenovatelem funkčního dopadu neurodegenerativních procesů. EEG je neinvazivní, přenosná, bezpečná a levná technologie, která je široce akceptovaná a vyžaduje relativně krátkou dobu pořízení. Kvalitativní EEG se v klinické praxi běžně využívá k diagnostice epilepsie. Nedávno byla navržena integrace kvantitativního biomarkeru EEG (qEEG) a hodnocení klinikem pro hodnocení poruchy pozornosti/hyperaktivity (ADHD) a bylo jí uděleno od FDA (Food and Drug Administration) označení třídy II pro podporu klinického hodnocení ADHD (Lenartowicz a Loo, 2014; Snyder et al., 2015). qEEG je ve fázi zkoumání pro použití jako koncového bodu u neurodegenerativních onemocnění v klinických studiích. Nedávné pokroky v analýze dat, interpretaci a zlepšení prostorového rozlišení však zvýšily potenciál EEG jako spolehlivého a přesného biomarkeru progrese neurodegenerativních onemocnění. Mnoho popsaných pozorovacích analýz klidového stavu qEEG podporuje jeho potenciální hodnotu jako biomarkeru pro detekci nervových znaků neurodegenerace probíhající u Alzheimerovy choroby (Babiloni et al., 2011; Moretti et al., 2011; Berka et al., 2014; Chen et al., 2015; Garn et al., 2015; Ruffini et al., 2016; Waninger et al., 2016), Parkinsonově nemoci (Sarnthein a Jeanmonod, 2007; Babiloni et al., 2011; Soria-Frisch et al., 2014; Shani Waninger et al., 2015; Kroupi et al., 2017) a frontotemporální demence (Pijnenburg et al., 2008; Nishida et al., 2011; Caso et al., 2012; Goossens et al., 2016).

V průběhu let se vyvinula také hardwarová technologie EEG a objevilo se několik bezdrátových vícekanálových systémů, které poskytují vysoce kvalitní EEG a fyziologické signály v jednodušším, pohodlnějším a komfortnějším provedení než tradiční, těžkopádné systémy. Tradiční EEG systémy vyžadují zdlouhavou montáž a aplikaci, která obvykle zahrnuje odření pokožky hlavy pacienta. Doba aplikace a nepohodlí činí tyto tradiční systémy náročnými pro použití v populaci postižené demencí, kde je spolupráce se zdlouhavými klinickými postupy často obtížná. Několik v současné době dostupných bezdrátových systémů však lze aplikovat za 20 minut nebo méně, bez nepříjemných pocitů při aplikaci a s pohodlným přilnutím během akvizice. V kombinaci s pokroky v detekci signálu a technikách kvantitativní analýzy jsou bezdrátové systémy ideálními kandidáty pro relativně rychlé a snesitelné klinické hodnocení potenciálně náročných populací s demencí, jako je behaviorální varianta frontotemporální demence, která se vyznačuje výraznými změnami chování a osobnosti.

V poslední době také roste trh se spotřebitelskými nositelnými technologiemi, což vede ke vzniku systémů s omezeným počtem kanálů, které jsou k dispozici pro osobní použití, například pro meditační a relaxační trénink. Lze předpokládat, že tyto systémy, i když mají omezený dosah, mohou být použity i ve vybraných klinických studiích. Použití těchto spotřebitelských systémů ve výzkumu v rámci klinických studií však nebylo dosud rozsáhle zkoumáno a přesnost a spolehlivost těchto systémů pro opakovaná měření nebyla dobře stanovena. Dále není jasné, zda sběr dat s omezeným počtem kanálů může poskytnout dostatečné údaje a anatomické pokrytí pro posouzení nervových znaků u pacientů postižených neurodegenerativními chorobami.

Současná studie byla navržena tak, aby poskytla počáteční hodnocení potenciálu spotřebitelských EEG systémů pro klinické studie porovnáním snadnosti použití, přesnosti a spolehlivosti dvou lékařských, vícekanálových bezdrátových EEG systémů, B-Alert X24 a Enobio 20, se dvěma spotřebitelskými, omezeně kanálovými systémy, Muse a Mindwave.

Materiál a metody

Účastníci

Studijní soubor zahrnoval pět zdravých účastníků, kteří splňovali podmínky pro zařazení do studie (tabulka 1). Účastníci byli vyloučeni, pokud po přezkoumání jejich anamnézy, souběžné medikace a životního stylu (konzumace alkoholu a kofeinu a stav kouření) nebyli považováni za zdravé. Konkrétně byli ze studie vyloučeni, pokud měli v anamnéze epilepsii nebo jiné spánkové, neurologické či psychiatrické poruchy nebo užívali léky či měli životní styl, o němž je známo, že ovlivňuje signál EEG, jako je kouření a značná konzumace alkoholu a kofeinu.

Od všech účastníků studie byl získán písemný informovaný souhlas v souladu se směrnicemi pro experimentální vyšetřování s lidskými subjekty vyžadovanými Chesapeake Institutional Review Board.

Studijní postupy, získávání a analýza dat EEG

Aby se předešlo potenciální variabilitě signálu EEG související s příjmem potravy a cirkadiánními změnami, všechny návštěvy proběhly ráno po standardní snídani s nízkým obsahem sacharidů a vysokým obsahem bílkovin (aby se minimalizovala postprandiální ospalost) v místě studie výzkumných laboratoří Advanced Brain Monitoring (ABM). Kromě toho byli účastníci požádáni, aby se večer před návštěvou studie vyhýbali alkoholickým nápojům a aby se ráno v den návštěvy postili a vyhýbali se kofeinu.

EEG data byla získána během dvou samostatných návštěv s odstupem ~1 týdne ze dvou vícekanálových (20 kanálů) lékařských EEG systémů B-Alert (Advanced Brain Monitoring, ABM) a Enobio (Neuroelectrics) (obr. 1, tab. 2) a dvou spotřebitelských systémů s omezeným počtem kanálů Muse (Interaxon, 2 kanály) a Mindwave (Neurosky, jeden kanál) (obr. 1, tab. 2) v následujícím pořadí: Muse, Mindwave, B-Alert, Enobio. Systém B-Alert X24 EEG a Enobio jsou dvacetikanálové bezdrátové systémy s lékařským certifikátem CE, které se používají ve standardní mezinárodní montáži 10-20 a získávají signál EEG se vzorkovací frekvencí 256 Hz. Kromě toho byl systém B-Alert schválen úřadem FDA pro použití jako zdravotnický prostředek.

B-Alert používá jako referenční kanál mastoidy. Enobio lze použít s referenčním kanálem na mastoidech, ušním klipem nebo s použitím jiných míst na pokožce hlavy. Mindwave má také referenci na ušním sklípku a Muse má tři referenční kanály na čele. Všechny systémy zahrnovaly kontrolu kvality signálu, avšak na rozdíl od lékařských EEG systémů mají oba spotřebitelské systémy suché elektrody a nemají kontrolu impedance.

Tyto technologie byly vybrány na základě jejich schopnosti poskytnout koncovým uživatelům nezpracované výstupy EEG prostřednictvím praktického a finančně nenáročného přístupu.

Deset minut klidového stavu EEG bylo získáno při otevřených očích (EO) s vizuální fixací na symbol kříže prezentovaný na obrazovce počítače (5 min) a také při zavřených očích (EC) po dobu 5 min.

Protože všechny čtyři systémy sdílejí pouze kanál FP1 (obr. 1), byly provedeny vzorce EEG (surové a dekontaminované), výkonové spektrální hustoty (PSD) a srovnání spolehlivosti test/retest ve čtyřech systémech EEG hodnocených ve studii se zaměřením na elektrodu Fp1 v podmínkách EO i EC.

Data EEG z každého systému byla načtena do programu MATLAB (Mathworks) pomocí vlastních vytvořených funkcí. Data EEG zaznamenaná během přestávek a instrukcí byla před analýzou vyřazena. Výkonová spektrální hustota EEG pro každou 1s epochu byla vypočtena pomocí Welchovy modifikované metody periodogramu s Hammingovým zužujícím se oknem o délce 1 s. PSD byly vypočteny na klidovém EEG během období s otevřenýma i zavřenýma očima. Pro umožnění stejných jednotek (μV) byl použit korekční faktor 1,25 (Muse), 0,25 (MindWave) nebo 1 000 (Enobio 20). Všechny údaje PSD kanálu Fp1 byly zprůměrovány pro pět subjektů pro každou návštěvu. Test-retest byl proveden výpočtem a vynesením grafu Vist1/Visit2.

Výsledky

Účastníci

Všichni účastníci byli zdraví dobrovolníci s průměrným věkem 27 let, všichni byli praváci a nekuřáci a převážně muži (60 %). Jejich demografické údaje a základní charakteristiky jsou shrnuty v tabulce 1.

EEG v klidovém stavu

EEG data byla úspěšně shromážděna ze všech čtyř testovaných systémů. Jak se dalo očekávat, vzhledem k suchým elektrodám a omezenému počtu kanálů byla doba nastavení u spotřebitelských systémů EEG podstatně kratší. Nebyl však pozorován žádný rozdíl v toleranci a přijatelnosti subjektů u všech čtyř systémů.

Z každého systému byly shromážděny a vyhodnoceny vzory nezpracovaných EEG dat v podmínkách EO (obr. 2) a EC (obr. 3). Systémy Muse a Mindwave byly náchylnější k artefaktům způsobeným mrkáním očí a pohybem svalů ve frontální oblasti při otevření očí (Obrázek 2).

Srovnání výkonových spektrálních hustot (PSD) kanálu Fp1

Byly vypočteny průměrné PSD v kanálu Fp1 společné pro všechny čtyři systémy EEG pro návštěvu 1 a návštěvu 2 a byly vykresleny pro podmínky EO (obr. 4A,B) i EK (obr. 4C,D). Ve stavu EO byla spektra B-alert a Enobio přibližně stejná, zatímco Mindwave byla mírně zvýšená, ale sledovala podobnou křivku. U PSD získaných systémem Muse byl pozorován širokopásmový nárůst výkonu. Podobně ve stavu ES (obr. 4C,D) byly PSD systémů B-Alert, Enobio a Mindwave podobné, avšak zvýšený širokopásmový výkon byl pozorován u spekter systému Muse, u nichž se rovněž objevila vyšší variabilita než u ostatních systémů. Ve spektrech získaných systémy B-Alert, Enobio a Mindwave byly při každé návštěvě patrné píky na frekvencích 8-12 Hz (pásmo alfa). Zatímco u výkonových spekter systému Muse při návštěvě 2 byl zřetelný vrchol alfa, ve spektrech při návštěvě 1 nebyl pozorován žádný vrchol.

Srovnání klidového EEG kanálu Fp1

Ve stavu EC se poměr výkonových spekter pohyboval mezi 0,975 a 1,025 u systémů B-Alert, Enobio a Mindwave (obr. 5A). Poměry PSD systému Muse měly větší odchylky než ostatní tři systémy s poměry mezi 1,125 a 1,225. Ve stavu EO se zdálo, že u systému Enobio je o něco větší variabilita u pomalých vln Delta (1-3 Hz), Theta (3-7 Hz) a pomalé alfa (8-10) a u systémů B-Alert a Mindwave u rychlejších vln Beta (13-30 Hz) a Gamma (25-40 Hz). Poměry se však stále pohybovaly mezi 0,975 a 1,05. Podobně jako u stavu EC byly u testu/retestu pro Muse vyšší odchylky s poměry až 1,2 (obrázek 5B).

Diskuse

Tato studie porovnávala kvantitativní signál EEG a spolehlivost test-retest lékařských a spotřebitelských systémů EEG s cílem vyhodnotit jejich potenciální použití v klinickém výzkumu a klinických studiích. Nově zpopularizované spotřebitelské EEG systémy byly hodnoceny vzhledem k jejich nízké ceně, široké dostupnosti a potenciálu pro domácí studie u náročných populací. Mezi oblíbené aplikace spotřebitelských EEG systémů patří nácvik meditace a relaxace, jakož i zvládání úzkosti nebo bolesti. Nedávné výzkumy zkoumají jejich užitečnost i mimo oblast her: Bylo prokázáno, že systém NeuroSky je schopen detekovat nástup 1. fáze spánku (Van Hal et al., 2014), a zájem byl také o hodnocení spotřebitelského EEG v rámci mozkových počítačových rozhraní (Bialas a Milanowski, 2014; Kim et al., 2015; Taherian et al., 2017). Zkoumá se také použití jednodušších systémů EEG (např. šestikanálových) pro nouzová prostředí (Jakab et al., 2014). Předchozí hodnocení, ačkoli využívalo složitější náhlavní soupravu, ukázalo, že komerčně dostupné vícekanálové spotřebitelské EEG systémy, jako je například 16elektrodová čepice Emotiv EPOC, mohou mít také hodnotu při hodnocení klinických stavů (Schiff et al., 2016).

Tato studie poskytla důkaz, že ze spotřebitelských EEG systémů lze úspěšně shromažďovat poměrně kvalitní EEG data. Existovaly však rozdíly v nárůstu výkonu, opakování testu a tvaru vrcholu alfa pozorovaného na frekvenci 8-13 Hz. Mindwave vykazoval celkově podobné výkonové spektrum Fp1 jako lékařské systémy s mírným širokopásmovým nárůstem oproti B-Alert a Enobio. Systém Muse vykazoval širokopásmové zvýšení výkonových spekter, které může odrážet artefakt v datech získaných suchou elektrodou.

Systémy EEG pro spotřebitele skutečně vykazovaly výrazně pohodlnější a rychlejší nastavení,což je optimální pro jejich zamýšlené použití v zábavních a svépomocných aplikacích. Kvalita jejich dat však byla celkově negativně ovlivněna náchylností k artefaktům spojenou se suchou elektrodou. Podle očekávání byla kvalita dat snížena zejména během EO. K tomuto relativnímu artefaktu pravděpodobně přispěla i nedostatečná možnost testování impedance a aplikace na frontální oblast, která je obzvláště náchylná k mrkání očí a svalovým pohybům při otevření očí. Kromě toho je hodnocení prováděné spotřebitelskými systémy EEG ze své podstaty omezené a omezené pouze na anatomickou oblast mozku pokrytou několika kanály, což vylučuje hodnocení více sítí.

Suché elektrody mohou být také náchylnější k tomu, že časem způsobí nepohodlí, a představují vyšší riziko nesprávného umístění na čele, což vede k nepřesnému získávání signálu a testování/opakovanému testování. Ve srovnání s lékařským vybavením byla spolehlivost testů/retestů u spotřebitelských EEG systémů nižší. Spolehlivost byla u všech systémů měřena pomocí testování a opakovaného testování (obrázek 5). Zatímco systémy B-Alert, Enobio a Mindwave si vedly poměrně dobře, u systému Muse byla spolehlivost poměrně nízká. Navíc, zatímco u systému Muse byl při návštěvě 2 prokázán jasný vrchol alfa (obrázek 4), absence vrcholu alfa při návštěvě 1 naznačuje nedostatečnou konzistenci, která může být způsobena artefaktem. Konzistentní spolehlivá měření mozkové aktivity mají v klinických studiích zásadní význam při sledování progrese onemocnění a hodnocení účinnosti experimentální léčby. Zatímco spotřebitelské systémy mohou být užitečné pro rychlé posouzení, když je čas omezen, tato omezení spotřebitelského EEG by mohla bránit jejich použití v podmínkách výzkumu a klinických studií a pro použití jako farmakodynamického koncového bodu v klinických hodnoceních se doporučuje lékařský systém s vysokou spolehlivostí test-retest.

Srovnání lékařských a spotřebitelských EEG systémů v experimentálních podmínkách nakonec poukázalo na rozdíly ve výkonnosti a zejména na specifická omezení použití, která by mohla bránit použití spotřebitelských systémů v podmínkách výzkumu a klinických studií. Na druhé straně jsou lékařské vícevodičové systémy méně ideální pro zábavné účely, které vyžadují rychlé nastavení a zpracování dat z minimálního počtu elektrod. Hlavní omezení této studie spočívá v malé velikosti studované populace a v absenci randomizace pořadí systémů použitých pro akvizici. Data byla pořizována ve stejném pořadí systémů, aby se zabránilo vlivu času pořízení, který může ovlivnit EEG v důsledku cirkadiánních rytmů. Ukázalo se však, že měření výkonu EEG je u jednotlivců při použití standardních systémů EEG velmi spolehlivé a opakovatelné. Z tohoto důvodu byla zvolená velikost vzorku považována za informativní.

Závěrem lze konstatovat, že údaje EEG lze úspěšně shromažďovat ze všech čtyř testovaných systémů, včetně spotřebitelských systémů EEG, s různými omezeními použitelnosti, kvality a spolehlivosti údajů, které určují jejich optimální použití, včetně v podmínkách klinických studií. Náchylnost k artefaktům a variabilita ve spolehlivosti testů/retestů spojená se současnými spotřebitelskými EEG systémy naznačuje použití EEG systému lékařské kvality pro robustní klinický průřezový a longitudinální sběr EEG dat.

Příspěvky autorů

ER a AV: podíleli se na koncepci a návrhu projektu, analýze a interpretaci dat a přípravě rukopisu. SW, CB a GR: podíleli se na koncepci a návrhu projektu, jeho realizaci, analýze a interpretaci dat a přípravě rukopisu. Všichni autoři se podíleli na přípravě, psaní a revizi rukopisu a všichni četli a schválili konečnou verzi rukopisu.

Financování

Tuto studii podpořila společnost Biogen.

Prohlášení o střetu zájmů

ER a AV: zaměstnanci společnosti Biogen. SW a CB: zaměstnanec společnosti Advanced Brain Monitoring, Inc. GR: zaměstnanec společnosti Neuroelectrics.

Poděkování

Rádi bychom poděkovali účastníkům studie za jejich čas a příspěvek k této studii. Tým společnosti Biogen se podílel na návrhu studie, analýze a interpretaci dat, na psaní zprávy a na rozhodnutí předložit článek k publikaci.

.