Východiska a úvod

Hypotalamický adipsický diabetes insipidus (ADI), vzácný syndrom s heterogenním klinickým obrazem, je charakterizován souborem defektů homeostatických mechanismů vodní rovnováhy. Mezi ně patří osmoregulace mechanismu žízně, sekrece arginin-vazopresinu a renální schopnost koncentrovat moč. Za poslední čtyři desetiletí bylo celosvětově hlášeno méně než sto těžkých případů (1).

Léčba těchto pacientů je nesmírně náročná, protože tito pacienti mají tendenci trpět velkými výkyvy plazmatického sodíku, i když je DI dobře kontrolována (2).

Popisujeme případ těžké ADI, která se vyskytla po operaci mozkové arteriovenózní malformace (AVM). Popisujeme možnou patogenezi v tomto případě a podáváme přehled všech podobně popsaných případů v literatuře a popisujeme možné mechanismy, které se na nich podílejí, klinický obraz, akutní i chronickou léčbu a prognózu.

Prezentace případu

Dvaceti sedmiletá žena se prezentovala s levým frontálním intracerebrálním krvácením s intraventrikulárním rozšířením sekundárně v důsledku velkého komplexu bazálních ganglií (AVM) s komplexními arteriálními přívody z levé střední mozkové tepny (MCA) a přední mozkové tepny (ACA) se Spetzler Martin Grading Scale 3 (3).

Po počátečním zotavení po dekompresivní kraniotomii a operaci evakuace trombu podstoupila ~2 týdny poté elektivní operaci excize AVM. Během operace AVM chirurgové zaznamenali prudké krvácení z přívodných cév (MCA, ACA a cévní řečiště) s těžkým intracerebrálním krvácením a intraventrikulárním krvácením vyžadujícím masivní krevní transfuzi až 32 jednotek intraoperačně. Byla uvedena do barbiturátem navozeného kómatu a indukované hypotenze, aby se minimalizoval edém mozku (4).

Brzy po epizodě profuzního intraoperačního krvácení začala mít polyurii s velkým objemem moči. Ačkoli předoperačně byly její koncentrace sodíku v normě, bezprostředně (během 1. hodiny) po operaci byly koncentrace sodíku vyšší v rozmezí 151-160 mmol/l v tandemu s nízkou osmolalitou moči <130 mosm/l. Bylo zváženo přechodné DI a byla zahájena intravenózní aplikace desmopresinu (IV desmopressin) 1 mcg, který byl podáván denně spolu s infuzí 3,5-4 l poloviční síly fyziologického roztoku po dobu 3 po sobě následujících dnů.

Od 4. pooperačního dne se však u ní rozvinul plicní edém (pravděpodobně následkem masivní intraoperační transfuze krve, intravenózního podávání hypotonických tekutin a současného intravenózního podávání desmopresinu), intravenózní podávání desmopresinu bylo přerušeno a ke snížení mimotělního edému byla podávána čerstvá mražená plazma a diuretika (intravenózní furosemid 40 mg). V následující hodině se u ní opět začala objevovat polyurie s výdejem moči 800 ml za jednu hodinu a koncentrace sodíku měla vzestupný trend na 172 mmol/l. Vzhledem k souběžnému pooperačnímu edému mozku bylo rozhodnuto o cíleném snižování koncentrací sodíku tak, aby rychlost poklesu sodíku zůstala v rozmezí 5-10 mmol/l/den, s cílovou hladinou 155 mmol/l. Na základě toho bylo rozhodnuto o snížení koncentrace sodíku. Byla podána nízká dávka intravenózního desmopresinu 0,25 mcg a navržen režim titrace s cílem udržet hodinový výdej moči nižší než 100 ml/h. Pátý pooperační den vyžadovala intravenózní podání desmopresinu 0,75 mcg a poté šestý den, kdy dosáhla cílové hladiny 155 mmol/l, dvakrát denně intravenózně 0,25 mcg. Tuto koncentraci sodíku bylo možné udržet při dávkování desmopresinu po další 2 dny.

9. pooperační den bylo podávání desmopresinu ukončeno, protože byla schopna udržet nízký výdej moči bez desmopresinu a koncentrace sodíku byla stabilní. V této fázi se mělo za to, že se u ní rozvinul syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH), a tekutiny byly omezeny na 1 l/den. Koncentrace sodíku zůstaly během tohoto týdne stabilní na úrovni 134-138 mmol/l.

14. pooperační den se u ní opět objevila polyurie se stoupajícími koncentracemi sodíku a sérovou osmolalitou. V této době bylo obnoveno podávání intravenózního desmopresinu v dávce 0,25 mcg dvakrát denně. Koncentrace sodíku bylo možné udržet na 138-150 mmol/l pomocí intravenózního desmopresinu (0,25 mcg dvakrát denně) a tekutin. Prošla trifázickou fází s obdobím přechodné DI, následované SIADH a následnou trvalou DI (viz obrázek 1). Sérové hladiny kortizolu, růstového hormonu, inzulinu podobného růstového faktoru-1, funkce štítné žlázy a prolaktinu byly v normálním rozmezí.

Po zavedení ventrikuloperitoneálního shuntu (provedeného za účelem udržení intrakraniálního tlaku) 6 týdnů po excizi AVM byla přeložena na rehabilitační oddělení a režim intravenózního podávání desmopresinu byl změněn na režim subkutánní (SC) (viz obrázek 1). Po ukončení podávání tekutin nazogastrickou sondou jsme se snažili regulovat tekutiny žízní. Vyšetření krve ukázalo vzestup hladiny sodíku až na 165 mmol/l a během tohoto období hypernatrémie nepociťovala žízeň, přestože osmolalita séra byla 350 mosm/kg. Navzdory obnovení afázie zůstala adiptická. Stupnice žízně nebyla použita, protože při dotazování verbalizovala, že necítí vůbec žádnou žízeň, a stupnici žízně nebylo možné použít. Proto musely být tekutiny regulovány k udržení sodíkové rovnováhy. Její výdej moči byl fixován a bilance sodíku dobře regulována na SC režimu desmopresinu 0,5 mcg ráno a 0,375 mcg na noc, s regulovanými tekutinami 1,5-2 l denně. Neměla žádné známky poruch termoregulace. Polyetheretherketonová (PEEK) kranioplastika byla provedena ~4 měsíce po první operaci.

Po 5 měsících intenzivní multidisciplinární rehabilitace měla stále nefunkční dominantní pravou ruku a významný reziduální kognitivní deficit a bezpečné dávkování a samostatné podávání subkutánního desmopresinu nebylo dlouhodobě možné.

Zkouška nazálního desmopresinu a perorálního desmopresinu ukázala značně variabilní absorpci vedoucí k většímu kolísání koncentrací sodíku. Poté jsme se rozhodli používat sublingvální desmopresin dostupný pod názvem desmopressin Melt. Po několika zkouškách různých dávkovacích režimů se nám podařilo zafixovat výdej moči na přibližně 2 l/den pomocí perorálního lyofilizátu desmopresinu Melt 120 mcg (2 tablety) ráno a 60 mcg (1 tableta) večer. Při této dávce však měla v určitých částech dne hyponatremii. Další titraci dávky jsme provedli tak, že jsme tablety desmopresinu pomocí pinzety/ kleští vyzdvihli z blistrového balení a pomocí řezačky na tablety jsme tablety rozřezali na přesné čtvrtiny (každá 15 mcg). Při režimu 90 mcg (1,5 tablety) ráno a 75 mcg (1,25 tablety) večer se nám podařilo dosáhnout podobných výsledků jako při podkožním režimu. Při tomto režimu a regulovaném příjmu tekutin 2 l/den se její koncentrace sodíku udržovaly v rozmezí 135-150 mmol/l bez větších výkyvů a kognitivních příznaků. Toto dávkování jí také umožnilo zvýšenou aktivitu v denní době při rehabilitaci a v noci mohla dobře spát nerušena polyurií.

Viz obrázek 1, kde jsou sériová měření sodíku u této pacientky po celou dobu hospitalizace s výše popsanými příhodami.

Vzhledem ke klinické anamnéze a skutečnosti, že její hypofýza a hypotalamus jsou z větší části intaktní, je nepravděpodobné, že by měla významné poruchy baroregulace.

Diskuse

Patofyziologie ADI

Ve fyziologických podmínkách jsou plazmatický sodík, osmolalita a vodní bilance udržovány v úzkém rozmezí sekundárně díky pečlivé souhře mezi žízní a příjmem vody, neurohypofyzární sekrecí vazopresinu a antidiuretikou v distálních sběrných kanálcích ledvin.

Periferní signály (orofaryngeální, střevní osmosenzory, osmolalita krve) kódují informace o aktuálním stavu hydratace v reálném čase a ty jsou centrálně integrovány (5). Stav dehydratace povede ke stimulačním signálům do subfornálního orgánu (SFO), který hierarchicky vysílá signály do organum-vasculosum lamina terminalis (OVLT), a mediálního preoptického jádra (MnPO) (6). MnPO, které může sloužit jako „centrální detektor“, vysílá stimulační signály do hypotalamických jader ke zvýšení uvolňování vazopresinu a také vysílá zvýšený signál žízně prostřednictvím SFO a OVLT (7, 8). Nervové dráhy související s žízní, které spojují SFO a OVLT s cingulární a insulární kůrou, vedou k vědomému vnímání žízně (7, 8). Naopak ve stavu přiměřené hydratace vedou signály z periferních senzorů k inhibici těchto oblastí a negativní zpětná vazba z MnPO vede k potlačení žízně a nižší sekreci a uvolňování vazopresinu (červený obvod). Ve skutečnosti jsou neurony v MnPO, OVLT a SFO rozsáhle a vzájemně propojeny, protože optogenetická a chemogenetická aktivace neuronů v kterékoli z těchto oblastí může stimulovat žízeň (9). Proto narušení krevního zásobení vedoucí k poškození buněk povede k adipsii. Byly také publikovány případy ADI v důsledku autoimunity neuronálních buněk z SFO a OVLT, které naznačují funkční význam těchto neuronálních senzorů v kontrole žízně (10).

Utrony AVP vykazují „fázickou“ aktivitu akčních potenciálů s intervaly, při nichž se na axonálních zakončeních uvolňuje AVP. Uvolňování vazopresinu je regulováno osmosenzorickými vstupy z MnPO, prostřednictvím baroreceptorů a existuje také anticipační regulace, kdy je uvolňování vazopresinu stimulováno před jídlem (prandiálně), při hypertermii a cirkadiánně (11). Existuje cirkadiánní denní vzorec sekrece vazopresinu v cirkulaci se zvýšením hladiny mezi 24:00 a 02:00 h a hladina během dne postupně klesá s nadirem mezi 16:00 a 20:00 h (12). Toto cirkadiánní půlnoční zvýšení způsobené zvýšením uvolňování vazopresinu je částečně důsledkem zvýšené synaptické excitace magnocelulárních neurosekrečních neuronů suprachiasmatického jádra, o němž je známo, že reguluje cirkadiánní rytmus (11). U ADI je nejvíce ovlivněna osmosenzorická regulace sekrece vazopresinu a další účinky mohou být variabilní v závislosti na místě a rozsahu poškození, zatímco je známo, že baroreceptorová odpověď je u mnoha pacientů s omezeným poškozením zachována, jak prokázala jedna studie (13).

AVP působí na ledvinné sběrné kanálky prostřednictvím receptorů pro vazopresin-2 (V2) a zvyšuje propustnost vody, což vede ke snížení tvorby moči. Reabsorpce vody je řízena prostřednictvím regulace vodního kanálu, akvaporinu-2 (AQP2). AVP krátkodobě vyvolává intracelulární translokaci vezikul nesoucích AQP2 do apikální plazmatické membrány, čímž reguluje obchodování s AQP2. V dlouhodobém horizontu při dostatečných koncentracích AVP reguluje transkripci genu AQP2, čímž zvyšuje množství proteinu AQP2 ve sběrném kanálku (14). U ADI postulujeme, že je pravděpodobné, že akutní osmosenzorická odpověď je ovlivněna více než chronická odpověď. Proto bude existovat relativní množství akvaporinu, ale akutní přenos do apikální membrány bude ovlivněn.

Podrobné znázornění mechanismů viz obrázek 2.

Vyhledávání literatury

Provedli jsme systematické vyhledávání literatury zahrnující Pubmed, Scopus a Embase pro případy hlášené jako kazuistika nebo série případů ADI z let 1980 až 2018. Použili jsme vyhledávací termín: Vyhledávání jsme omezili na anglický jazyk a na lidi. Prohledali jsme také veškeré další odkazy identifikované při čtení jednotlivých kazuistik/sérií případů. Našli jsme 25 odkazů (10, 13, 15-39) s celkem 45 případy uvedenými v literatuře. Všechny kazuistiky jsme shrnuli v tabulce 1.

Příčiny ADI

K čtyřiceti procentům (17/46) případů ADI popsaných v literatuře došlo sekundárně v důsledku ruptury aneuryzmatu přední komunikující tepny (ACOM) a po chirurgickém klipování s použitím přístupu z frontální kraniektomie. V jednom případě byla popsána dvojí patologie kraniofaryngiomu a aneuryzmatu ACOM (15). Bylo popsáno, že arteriální zásobení OVLT pochází ze čtyř zdrojů (40): (1) horní střední zdroj větvící se z přední komunikační tepny, (2) a (3) dva boční zdroje pocházející z tepen, které se větví z každé přední mozkové tepny pod přední komunikační tepnou, a (4) dolní střední zdroj vystupující pod optickou chiasma. Je charakteristické, že kapiláry vystýlající tento orgán leží mimo hematoencefalickou bariéru, a proto mohou tyto orgány snadno vnímat změnu osmolality (41). Je třeba poznamenat, že zlepšení chirurgických technik a používání coilingu místo clippingu může tyto komplikace snížit. U pacientů v dobrém klinickém stavu s prasklými aneuryzmaty přední cirkulace, kteří jsou vhodní pro coiling, údaje z metaanalýzy ukazují, že coiling je spojen s lepším výsledkem (42). Ve srovnání s klipováním, při kterém se klipují oba konce ACA s přerušením krevního zásobení hypotalamu, je postup zavedení cívky do aneuryzmatu schopen ve většině případů zachovat přívody do hypotalamu.

Druhou příčinou ADI byl popsán supraselární kraniofaryngiom (17/46). V těchto případech se často provádí transfrontální excize a v některých případech bylo popsáno zotavení po operaci. Byl také popsán případ kavernózního hemangiomu s podobným projevem po krvácivé epizodě (26).

Hypotalamické tumory včetně hamartomu, tumoru epifýzy a germinálního tumoru se mohou projevit ADI (26, 29, 30). Byl popsán případ hepatocelulárního karcinomu s metastázami do hypotalamu a následnou ADI (31).

Zajímavé je, že byly popsány pouze dva případy nádorů hypofýzy s ADI (18, 32). V obou těchto případech se jednalo o agresivní tumor s mnohočetnou transfrontální resekcí a intrakraniálním krvácením v průběhu operace. Po jednom případu bylo popsáno také v souvislosti s úrazem hlavy a expozicí toluenu (13).

Čtyři případy byly popsány s náhlou akutní prezentací polyurie a hypernatrémie. Tito pacienti neměli žádné strukturální abnormality v hypotalamu a podrobná vyšetření prokázala přítomnost protilátek proti orgánům OVLT. U těchto případů byla postulována základní autoimunitní patologie (10, 33).

Byly také popsány vrozené nebo časné dětské případy u pacientů s vývojovými problémy corpus callosum s projevy ADI (34-38). Byl také popsán případ neurosarkoidózy rozsáhle postihující přední hypofýzu, zadní hypofýzu a hypotalamus s projevy ADI (39).

Klinický obraz ADI

Klinický obraz ve většině popsaných případů je polyurie v bezprostředním týdnu po chirurgickém klipování pro AVM nebo po kraniotomii. Biochemickým obrazem je hypernatrémie se zvýšenou osmolalitou séra za přítomnosti nepřiměřeně zředěné moči ve velkých objemech. Pokud je pocit žízně hodnocen pomocí stupnice žízně, udávají tito pacienti s ADI navzdory hypernatrémii nízkou nebo minimální žízeň. Zajímavé je, že tito pacienti mají normální reakci na hypotenzi a jejich baroreceptorový mechanismus je neporušený (13).

Náš pacient prošel trifázickou fází počáteční DI, následovanou SIADH a poté trvalou DI. Tento vzorec popisovaný jako trifázická odpověď byl popsán po operacích hypofýzy a kraniofaryngiomu. Patofyziologie trifázické odpovědi se zdá být vysvětlena časnou hypotalamickou dysfunkcí (charakterizovanou polyurií a hypernatrémií), následným uvolněním preformovaného vazopresinu ze zásobních vezikul v zadní hypofýze (nesouvisejícím s žádným podnětem) (charakterizovaným SIADH) a nakonec vyčerpáním zásob vazopresinu (permanentní DI) (43). U našeho pacienta je pravděpodobné, že ve třetí fázi se po odeznění SIADH odmaskuje spíše nedostatek v reakci na osmolalitu při uvolňování vazopresinu než absolutní deplece vazopresinu.

Související komplikace ADI

Mnoho kazuistik popisuje poruchy termoregulace. Panhypopituitarismus byl hlášen pouze v případech kraniofaryngiomu a nádorů hypofýzy a u našeho pacienta nebyl přítomen.

Ačkoli nejsou soustavně hlášeny, mezi další významné komplikace hypernatrémie patří hluboká žilní trombóza; proto může být během akutní nemoci a imobilizace indikován nízkomolekulární heparin (18).

Běžně byla hlášena také hypotalamická obezita a spánková apnoe (18). V jedné sérii případů (13), v níž hodnotili odpověď AVP na hypotenzi, zjistili, že pacienti s kraniofaryngeomy měli také ztrátu baro-regulované odpovědi AVP. U těchto pacientů byl prokázán panhypopituitarismus, což naznačuje, že operace jejich nádorů zanechala rozsáhlejší poškození hypofýzy, včetně zadní hypofýzy, která je poslední společnou cestou pro sekreci AVP.

Přístupy k léčbě ADI

Léčba těchto případů byla popsána (15, 18). Zásadní význam má edukace pacienta a jeho rodiny o zásadách vodní bilance a managementu. Příjem vody lze stanovit na 1,5-2 l denně a poté provést titraci desmopresinu. Denní sledování hmotnosti je užitečné pro odhalení dehydratace nebo přetížení tekutinami. Doporučuje se provádět týdenní měření plazmatických koncentrací sodíku ke sledování výkyvů. I přes přísné sledování je obtížné reprodukovat nepřetržitou kontrolu plazmatických koncentrací sodíku, která napodobuje fyziologickou osmoregulaci. Vzhledem k riziku rychlých výkyvů koncentrací sodíku a příznakům hyponatrémie pozorovaným při nízkém referenčním rozmezí je vhodné udržovat koncentrace sodíku ve vyšším referenčním rozmezí.

Desmopresin syntetický analog AVP byl poprvé zaveden k léčbě DI v roce 1972 (44). Většina pacientů si dobře poradí s nízkými dávkami desmopresinu podávanými dvakrát denně. Existuje jemná rovnováha a hladina sodíku se může při minutové eskalaci dávky vychýlit na velmi nízké hodnoty.

Naše pacientka si vedla velmi dobře při velmi nízkých dávkách parenterálního podávání, o kterém je známo, že má nejmenší variabilitu biologické dostupnosti (45). Absorpce intranazálních přípravků je velmi variabilní, zejména u dětí nebo dospělých s kognitivními problémy, protože nemusí roztok důsledně inhalovat (46, 47). Perorální formulace jsou dobrou volbou, protože zvýšení dávky vede k delšímu trvání účinku, ale nemá vrcholový účinek (48-50). Vyzkoušeli jsme tuto formu v různých dávkách 50-100 mcg, ale u této formulace jsme zjistili značné denní rozdíly v účincích. Sublingvální desmopresin (Minirin Melt) je k dispozici od roku 2005. Farmakologické studie prokázaly, že sublingvální cesta vede k vyšší biologické dostupnosti o ~ 60 % ve srovnání s perorální cestou (49, 50). Zdokonalených dávek sublingválního desmopresinu by bylo možné dosáhnout rozříznutím každé 60 mcg tablety, což by umožnilo upravit dávku na 65 až 90 mcg sublingválně. Podobný farmakokinetický profil takto dělených tablet byl popsán (51). Je známo, že současný příjem potravy snižuje rychlost a rozsah absorpce o 40 %, proto je nejlepší vyhnout se jakékoli konzumaci potravy během jedné hodiny před a po podání sublingválních tablet desmopresinu. Nedávno byl popsán podrobný protokol podávání tekutin s denním monitorováním sodíku s fixní dávkou subkutánního desmopresinu (28), který ukazuje obtížnost každodenního monitorování. Další nedávná kazuistika (27) rovněž uvádí použití sublingvální formy desmopresinu pro ADI v dávce 60 a 120 mcg denně. Použití sublingválního desmopresinu může být užitečnou alternativou v případech, kdy nelze dosáhnout optimálního účinku jinými preparáty. tito pacienti vyžadují přísné nepřetržité monitorování denní hmotnosti, objemu moči a příjmu tekutin. Vzhledem ke kognitivním poruchám a poruchám paměti, které tito pacienti obvykle mají, potřebují obvykle pečovatele, který monitoruje příjem tekutin, aby zajistil, že vypijí požadovaný objem.

V našem přehledu případů došlo u 6 pacientů k remisi ADI, z nichž 2 souvisely s aneuryzmatem ACOM (15, 16) a 4 s kraniofaryngeomem (15, 26). U jednoho pacienta s neurosarkoidózou došlo k remisi při léčbě infliximabem (39). Tato pozorování mohou naznačovat, že jak osmoreceptory regulující žízeň, tak jejich eferentní dráhy vykazují větší neuroplasticitu než ty, které regulují produkci AVP (26).

Závěr

ADI je extrémně vzácná komplikace hypotalamických poruch, která vede ke ztrátě funkce centra žízně. Vzhledem k hierarchickému řízení z centra žízně je absence žízně spojena také se ztrátou regulace vazopresinu a polyurií. Subjekty trpící ADI je třeba citlivě léčit nízkými dávkami desmopresinu a udržovat rovnováhu tekutin. Se současnými přístupy monitorování a individualizované péče stále není možné napodobit nepřetržitou kvazi fyziologickou osmoregulaci.

Data Availability

Všechny soubory dat vytvořené pro tuto studii jsou součástí rukopisu/doplňkových souborů.

Ethics Statement

Písemný informovaný souhlas byl získán od osoby (osob) pro zveřejnění jakýchkoli potenciálně identifikovatelných obrázků nebo údajů zahrnutých v tomto článku.

Souhlas s účastí

Získali jsme písemný souhlas od nejbližších příbuzných pacienta s napsáním a zveřejněním tohoto rukopisu.

Příspěvek autora

RD byl hlavním endokrinologem, který řídil bilanci tekutin pacienta, koncipoval myšlenku, napsal rukopis, provedl přehled literatury, získal data, napsal a recenzoval konečný rukopis. HC, AC a JH byli rezidenti, kteří se podíleli na léčbě tohoto pacienta a recenzovali závěrečný rukopis. HT byl anesteziologem, který měl na starosti tohoto pacienta ve fázi intenzivní péče, koncipoval myšlenku a kriticky zhodnotil závěrečný rukopis. KC byla hlavní rehabilitační specialistkou, která měla tohoto pacienta na starosti, koncepčně zpracovala nápad a kriticky zhodnotila závěrečný rukopis. BB konceptualizoval myšlenku a kriticky hodnotil závěrečný rukopis.

Financování

RD byl částečně podpořen grantem Center od National Medical Research Council (NMRC/CG/017/2013) a National Medical Research Council Clinician Scientist Award (MOH-CSAINV17nov-0006).

Prohlášení o střetu zájmů

Autoři prohlašují, že výzkum byl prováděn bez jakýchkoli komerčních nebo finančních vztahů, které by mohly být chápány jako potenciální střet zájmů.

Poděkování

Děkujeme pacientce a jejím rodičům, že nám umožnili napsat a publikovat tento rukopis.

.