Kontraindikováno je současné užívání následujících jiných léčivých přípravků:

Cisaprid: U pacientů, kterým byl současně podáván flukonazol a cisaprid, byly hlášeny srdeční příhody včetně torsade de pointes. Kontrolovaná studie zjistila, že současné podávání flukonazolu 200 mg jednou denně a cisapridu 20 mg čtyřikrát denně přineslo významné zvýšení plazmatických hladin cisapridu a prodloužení QT intervalu. Současná léčba flukonazolem a cisapridem je kontraindikována (viz bod 4.3).

Terfenadin: Vzhledem k výskytu závažných srdečních dysrytmií sekundárně způsobených prodloužením QTc intervalu u pacientů užívajících azolová antimykotika společně s terfenadinem byly provedeny interakční studie. Jedna studie při 200mg denní dávce flukonazolu neprokázala prodloužení QTc intervalu. Další studie při 400mg a 800mg denní dávce flukonazolu prokázala, že flukonazol užívaný v dávkách 400mg denně nebo vyšších významně zvyšuje plazmatické hladiny terfenadinu při současném užívání. Kombinované užívání flukonazolu v dávkách 400 mg nebo vyšších s terfenadinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné podávání flukonazolu v dávkách nižších než 400 mg denně s terfenadinem by mělo být pečlivě monitorováno.

Astemizol: Současné podávání flukonazolu s astemizolem může snížit clearance astemizolu. Výsledné zvýšené plazmatické koncentrace astemizolu mohou vést k prodloužení QT intervalu a vzácným výskytům torsade de pointes. Současné podávání flukonazolu a astemizolu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pimozid: Ačkoli to nebylo studováno in vitro ani in vivo, současné podávání flukonazolu s pimozidem může vést k inhibici metabolismu pimozidu. Zvýšené plazmatické koncentrace pimozidu mohou vést k prodloužení QT intervalu a vzácným výskytům torsade de pointes. Současné podávání flukonazolu a pimozidu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Quinidin: Ačkoli to nebylo studováno in vitro ani in vivo, současné podávání flukonazolu s chinidinem může vést k inhibici metabolismu chinidinu. Použití chinidinu bylo spojeno s prodloužením QT intervalu a vzácným výskytem torsades de pointes. Současné podávání flukonazolu a chinidinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Erythromycin: Současné užívání flukonazolu a erytromycinu má potenciál zvýšit riziko kardiotoxicity (prodloužení QT intervalu, torsades de pointes) a následně náhlé srdeční smrti. Současné podávání flukonazolu a erytromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Současné užívání následujících jiných léčivých přípravků nelze doporučit:

Halofantrin: Flukonazol může zvýšit plazmatickou koncentraci halofantrinu v důsledku inhibičního účinku na CYP3A4. Současné užívání flukonazolu a halofantrinu má potenciál zvýšit riziko kardiotoxicity (prodloužení QT intervalu, torsades de pointes) a následně náhlé srdeční smrti. Této kombinaci je třeba se vyhnout (viz bod 4.4).

Souběžné použití, které je třeba užívat s opatrností:

Amiodaron: současné podávání flukonazolu s amiodaronem může zvýšit prodloužení QT intervalu. Proto je třeba dbát opatrnosti při kombinaci obou léčivých přípravků, zejména při použití vysokých dávek flukonazolu (800 mg).

Současné užívání následujících jiných léčivých přípravků vede k opatrnosti a úpravě dávky:

Vliv jiných léčivých přípravků na flukonazol

Hydrochlorothiazid: Ve farmakokinetické interakční studii zvýšilo současné podávání vícenásobných dávek hydrochlorothiazidu zdravým dobrovolníkům užívajícím flukonazol plazmatické koncentrace flukonazolu o 40 %. Účinek tohoto rozsahu by neměl vyžadovat změnu dávkovacího režimu flukonazolu u osob, které současně užívají diuretika.

Rifampicin: Současné podávání flukonazolu a rifampicinu vede k 25% snížení AUC a 20% zkrácení poločasu flukonazolu. U pacientů, kteří dostávají současně rifampicin, je třeba zvážit zvýšení dávky flukonazolu.

Studie interakcí ukázaly, že při současném podávání perorálního flukonazolu s jídlem, cimetidinem, antacidy nebo po celkovém ozáření těla při transplantaci kostní dřeně nedochází ke klinicky významnému zhoršení absorpce flukonazolu.

Vliv flukonazolu na jiné léčivé přípravky

Flukonazol je mírným inhibitorem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) a středně silným inhibitorem CYP3A4. Flukonazol je také silným inhibitorem izozymu CYP2C19.Kromě níže uvedených pozorovaných/dokumentovaných interakcí existuje riziko zvýšené plazmatické koncentrace dalších látek metabolizovaných CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 podávaných společně s flukonazolem. Při použití těchto kombinací je proto třeba dbát zvýšené opatrnosti a pacienty pečlivě sledovat. Enzymový inhibiční účinek flukonazolu přetrvává 4-5 dní po ukončení léčby flukonazolem vzhledem k dlouhému poločasu flukonazolu (viz bod 4.3)

Alfentanil: Ve studii bylo pozorováno snížení clearance a distribučního objemu i prodloužení T½ alfentanilu po současné léčbě flukonazolem. Během souběžné léčby flukonazolem (400 mg) a intravenózním alfentanilem (20 μg/kg) u zdravých dobrovolníků se AUC 10 alfentanilu zvýšila 2krát. Možným mechanismem účinku je inhibice CYP3A4 flukonazolem.

Může být nutná úprava dávkování alfentanilu.

Amitriptylin, nortriptylin: Flukonazol zvyšuje účinek amitriptylinu a nortriptylinu. 5- nortriptylin a/nebo S-amitriptylin lze měřit při zahájení kombinované léčby a po jednom týdnu. V případě potřeby je třeba upravit dávkování amitriptylinu/nortriptylinu.

Amfotericin B: Současné podávání flukonazolu a amfotericinu B u infikovaných normálních a imunosuprimovaných myší ukázalo následující výsledky: malý aditivní antimykotický účinek při systémové infekci C. albicans, žádná interakce při intrakraniální infekci Cryptococcus neoformans a antagonismus obou léčiv při systémové infekci A.fumigatus. Klinický význam výsledků získaných v těchto studiích není znám.

Antikoagulancia: V postmarketingových zkušenostech byly stejně jako u jiných azolových antimykotik hlášeny krvácivé příhody (modřiny, epistaxe, gastrointestinální krvácení, hematurie a meléna) v souvislosti se zvýšením protrombinového času u pacientů užívajících flukonazol současně s warfarinem. Při současné léčbě flukonazolem a warfarinem byl protrombinový čas prodloužen až dvojnásobně, pravděpodobně v důsledku inhibice metabolismu warfarinu prostřednictvím CYP2C9.

U pacientů užívajících současně s flukonazolem antikoagulancia kumarinového nebo indanedionového typu by měl být protrombinový čas pečlivě monitorován. Může být nutná úprava dávky antikoagulancia.

Benzodiazepiny (krátkodobě působící), tj. midazolam, triazolam: Po perorálním podání midazolamu vedl flukonazol k podstatnému zvýšení koncentrací midazolamu a psychomotorických účinků. Současný perorální příjem flukonazolu 200 mg a midazolamu 7,5 mg zvýšil AUC midazolamu 3,7krát a poločas 2,2krát. Flukonazol 200 mg denně podávaný současně s triazolamem 0,25 mg perorálně zvýšil AUC triazolamu 4,4krát a poločas 2,3krát. Při současné léčbě flukonazolem byly pozorovány zesílené a prodloužené účinky triazolamu. Pokud je u pacientů léčených flukonazolem nutná souběžná léčba benzodiazepiny, je třeba zvážit snížení dávky benzodiazepinů a pacienti by měli být náležitě sledováni.

Karbamazepin: Flukonazol inhibuje metabolismus karbamazepinu a bylo pozorováno zvýšení sérového karbamazepinu o 30 %. Existuje riziko vzniku toxicity karbamazepinu. V závislosti na měření/účinku koncentrace může být nutná úprava dávkování karbamazepinu.

Blokátory kalciového kanálu: Některé dihydropyridinové antagonisty kalciových kanálů (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil a felodipin) jsou metabolizovány CYP3A4. Flukonazol má potenciál zvýšitsystémovou expozici antagonistů kalciových kanálů. Doporučuje se časté sledování nežádoucích účinků.

Celekoxib: Během souběžné léčby flukonazolem (200 mg denně) a celekoxibem (200 mg) se Cmax a AUC celekoxibu zvýšily o 68 %, resp. 134 %. Při kombinaci s flukonazolem může být nutná poloviční dávka celekoxibu.

Cyklofosfamid: Kombinovaná léčba cyklofosfamidem a flukonazolem vede ke zvýšení sérového bilirubinu a sérového kreatininu. Tuto kombinaci lze užívat se zvýšeným ohledem na riziko zvýšení sérového bilirubinu a sérového kreatininu.

Fentanyl: Byl hlášen jeden fatální případ možné interakce fentanylu s flukonazolem. Autor usoudil, že pacient zemřel na intoxikaci fentanylem. Dále bylo v randomizované zkřížené studii s dvanácti zdravými dobrovolníky prokázáno, že flukonazol významně zpomaluje eliminaci fentanylu.

Zvýšená koncentrace fentanylu může vést k respirační depresi. Pacienti by měli být pečlivě sledováni kvůli možnému riziku respirační deprese. Může být nutná úprava dávkování fentanylu.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy: Riziko myopatie a rabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání flukonazolu s inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizovanými prostřednictvím CYP3A4, jako je atorvastatin a simvastatin, nebo prostřednictvím CYP2C9, jako je fluvastatin. Pokud je souběžná léčba nezbytná, měl by být pacient sledován, zda se u něj neobjeví příznaky myopatie a rabdomyolýzy, a měla by být monitorována kreatinkináza. Inhibitory HMG-CoA reduktázy by měly být vysazeny, pokud je pozorováno výrazné zvýšení kreatinkinázy nebo je diagnostikována myopatie/rabdomyolýza nebo je na ni podezření.

Olaparib: Mírné inhibitory CYP3A4, jako je flukonazol, zvyšují plazmatické koncentrace olaparibu; souběžné užívání se nedoporučuje. Pokud se kombinaci nelze vyhnout, omezte dávku olaparibu na 200 mg dvakrát denně.

Imunosupresiva (tj. ciklosporin, everolimus, sirolimus a takrolimus):

Ciklosporin: Flukonazol významně zvyšuje koncentraci a AUC ciklosporinu. Při současné léčbě flukonazolem v dávce 200 mg denně a cyklosporinem (2,7 mg/kg/den) došlo k 1,8násobnému zvýšení AUC cyklosporinu. Tato kombinace může být použita snížením dávky ciklosporinu v závislosti na koncentraci ciklosporinu.

Everolimus: Ačkoli flukonazol nebyl studován in vivo ani in vitro, může zvyšovat sérové koncentrace everolimu prostřednictvím inhibice CYP3A4.

Sirolimus: Flukonazol zvyšuje plazmatické koncentrace sirolimu pravděpodobně inhibicí metabolismu sirolimu prostřednictvím CYP3A4 a P-glykoproteinu. Tato kombinace může být použita s úpravou dávkování sirolimu v závislosti na měření účinku/koncentrace.

Takrolimus: Flukonazol může zvýšit sérové koncentrace perorálně podávaného takrolimu až 5krát v důsledku inhibice metabolismu takrolimu prostřednictvím CYP3A4 ve střevě. Při intravenózním podání takrolimu nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické změny.

Zvýšené hladiny takrolimu byly spojeny s nefrotoxicitou. Dávka perorálně podávaného takrolimu by měla být snížena v závislosti na koncentraci takrolimu.

Losartan: Flukonazol inhibuje metabolismus losartanu na jeho aktivní metabolit (E-31 74), který je zodpovědný za většinu antagonismu receptoru angiotenzinu II, ke kterému dochází při léčbě losartanem. Pacienti by měli mít průběžně monitorován krevní tlak.

Methadon: Flukonazol může zvýšit sérovou koncentraci metadonu. Může být nutná úprava dávkování metadonu.

Nesteroidní protizánětlivé léky: Cmax a AUC flurbiprofenu se při současném podávání s flukonazolem zvýšily o 23 %, resp. 81 % ve srovnání s podáváním samotného flurbiprofenu. Podobně se Cmax a AUC farmakologicky aktivního izomeru (S-(+)- ibuprofenu) zvýšily o 15 %, resp. 82 % při současném podávání flukonazolu s racemickým ibuprofenem (400 mg) ve srovnání s podáváním samotného racemického ibuprofenu.

Ačkoli nebyl specificky studován, flukonazol má potenciál zvýšit systémovou expozici nebo jiná NSAID, která jsou metabolizována CYP2C9 (např. naproxen, lornoxikam, meloxikam, diklofenak). Doporučuje se časté sledování nežádoucích účinků a toxicity související s NSAID. Může být nutná úprava dávkování NSAID.

Fenytoin: Flukonazol inhibuje jaterní metabolismus fenytoinu. Současné opakované podávání 200 mg flukonazolu a 250 mg fenytoinu intravenózně způsobilo zvýšení AUC24 fenytoinu o 75 % a Cmin o 128 % Při současném podávání je třeba sledovat hladiny sérové koncentrace fenytoinu, aby se předešlo fenytoinové toxicitě.

Prednison: Byl popsán případ, kdy se u pacienta po transplantaci jater léčeného prednisonem po přerušení tříměsíční léčby flukonazolem vyvinula akutní insuficience kůry nadledvin. Přerušení podávání flukonazolu pravděpodobně způsobilo zvýšenou aktivitu CYP3A4, která vedla ke zvýšenému metabolismu prednisonu. Pacienti dlouhodobě léčení flukonazolem a prednisonem by měli být při přerušení léčby flukonazolem pečlivě sledováni z hlediska insuficience kůry nadledvin

Rifabutin: Flukonazol zvyšuje sérové koncentrace rifabutinu, což vede ke zvýšení AUC rifabutinu až o 80 %. Byly hlášeny případy uveitidy u pacientů, kterým byl současně podáván flukonazol a rifabutin. Při kombinované léčbě je třeba vzít v úvahu příznaky toxicity rifabutinu

Saquinavir: Flukonazol zvyšuje AUC a Cmax saquinaviru přibližně o 50 %, resp. 55 % v důsledku inhibice jaterního metabolismu saquinaviru pomocí CYP3A4 a inhibice P-glykoproteinu. Interakce se saquinavirem/ritonavirem nebyla studována a mohla by být výraznější. Může být nutná úprava dávkování saquinaviru.

Sulfonylurey: Bylo prokázáno, že flukonazol prodlužuje sérový poločas současně podávaných perorálních sulfonylurey (např. chlorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) u zdravých dobrovolníků.

Při současném podávání se doporučuje časté monitorování glykémie a vhodné snížení dávky sulfonylurey.

Teofylin: V placebem kontrolované interakční studii vedlo podávání flukonazolu 200 mg po dobu 14 dnů k 18% snížení průměrné plazmatické clearance teofylinu. Pacienti, kteří dostávají vysoké dávky teofylinu nebo u kterých je jinak zvýšené riziko toxicity teofylinu, by měli být během podávání flukonazolu sledováni, zda se u nich neprojeví známky toxicity teofylinu. Pokud se objeví příznaky toxicity, měla by být léčba upravena.

Tofacitinib: Expozice tofacitinibu se zvyšuje, pokud je tofacitinib podáván současně s léky, které vedou jak ke střední inhibici CYP3A4, tak k silné inhibici CYP2C19 (např. flukonazol). Proto se při kombinaci s těmito léky doporučuje snížit dávku tofacitinibu na 5 mg jednou denně

Vinca alkaloidy: Ačkoli to nebylo studováno, flukonazol může zvyšovat plazmatické hladiny vinka alkaloidů (např. vinkristinu a vinblastinu) a vést k neurotoxicitě, což je pravděpodobně způsobeno inhibičním účinkem na CYP3A4.

Vitamin A: Na základě kazuistiky u jednoho pacienta, který dostával kombinovanou léčbu kyselinou all-trans-retinovou (kyselá forma vitaminu A) a flukonazolem, se objevily nežádoucí účinky související s CNS v podobě pseudotumoru cerebri, který vymizel po přerušení léčby flukonazolem. Tuto kombinaci lze použít, ale je třeba mít na paměti výskyt nežádoucích účinků souvisejících s CNS.

Vorikonazol: (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4): Současné podávání perorálního vorikonazolu (400 mg Q12h po dobu 1 dne, poté 200 mg Q12h po dobu 2,5 dne) a perorálního flukonazolu (400 mg 1. den, poté 200 mg Q24h po dobu 4 dnů) 8 zdravým mužům vedlo ke zvýšení Cmax a AUCτ vorikonazolu v průměru o 57 % (90% CI: 20 %, 107 %) a 79 % (90% CI: 40 %, 128 %). Snížená dávka a/nebo frekvence podávání vorikonazolu a flukonazolu, které by tento účinek eliminovaly, nebyly stanoveny. Pokud se vorikonazol používá postupně po flukonazolu, doporučuje se sledování nežádoucích účinků spojených s vorikonazolem.

Zidovudin: Flukonazol zvyšuje Cmax a AUC zidovudinu o 84 %, resp. 74 % v důsledku přibližně 45% snížení perorální clearance zidovudinu. Stejně tak byl poločas zidovudinu po kombinované léčbě s flukonazolem prodloužen přibližně o 128 %. Pacienti, kteří dostávají tuto kombinaci, by měli být sledováni, zda se u nich neobjeví nežádoucí účinky související se zidovudinem. Lze zvážit snížení dávky zidovudinu.

Azithromycin: Otevřená, randomizovaná, třícestná zkřížená studie u 18 zdravých osob hodnotila vliv jednorázové perorální dávky 1200 mg azithromycinu na farmakokinetiku jednorázové perorální dávky 800 mg flukonazolu a také vliv flukonazolu na farmakokinetiku azithromycinu. Mezi flukonazolem a azithromycinem nebyla zjištěna žádná významná farmakokinetická interakce.

Orální kontraceptiva: Byly provedeny dvě farmakokinetické studie s kombinovaným perorálním kontraceptivem s použitím více dávek flukonazolu. Ve studii s 50 mg flukonazolu nebyly zjištěny žádné relavantní účinky na hladinu hormonů, zatímco při dávce 200 mg denně došlo ke zvýšení AUC ethinyl estradiolu o 40 % a levonorgestrelu o 24 %. Je tedy nepravděpodobné, že by užívání více dávek flukonazolu v těchto dávkách mělo vliv na účinnost kombinované perorální antikoncepce.

Ivacaftor: Současné podávání s ivakaftorem, potenciátorem regulátoru transmembránového vedení cystické fibrózy (CFTR), zvýšilo expozici ivakaftoru 3krát a expozici hydroxymethyl-ivakaftoru (M1) 1,9krát. U pacientů užívajících současně středně silné inhibitory CYP3A, jako je flukonazol a erytromycin, se doporučuje snížení dávky ivakaftoru na 150 mg jednou denně

.