Mechanismus
Proces ketogeneze začíná molekulami mastných acyl CoA. Tyto molekuly vznikají lipolýzou mastných kyselin s dlouhým řetězcem prostřednictvím hormonálně citlivé lipázy. Zdrojem acetyl CoA mohou být také triglyceroly a aminokyseliny; tyto zdroje však obvykle tvoří méně než 10 % celkového množství. Regulace hormonálně citlivé lipázy (HSL) probíhá prostřednictvím negativní zpětné vazby ze zvýšení koncentrace inzulínu a glukózy. Pozitivní zpětná vazba od glukagonu a beta-adrenergních katecholaminů zvyšuje aktivitu HSL, aby poskytla více molekul mastného acyl CoA. Regulace HSL probíhá prostřednictvím fosforylace proteinkinázou A (PKA). PKA je aktivována cyklickým AMP (cAMP), který je přímo navázán na povrchový buněčný receptor ovlivněný hormony. Mastné kyseliny procházejí buněčnou membránou a cirkulují v krvi. Některé tělesné tkáně, např. kosterní sval, myokard a játra, mohou mastné kyseliny využívat jako zdroj energie, což kontrastuje se skutečností, že mozek nemůže mastné kyseliny energeticky využívat a musí používat ketolátky jako prostředek transportu energie z tukových zásob.
Mastné kyseliny v krvi se přeměňují na ketolátky při nízké hladině inzulínu a vysoké koncentraci mastných kyselin. Mastný acyl CoA je transportován do jaterních mitochondrií pomocí karnitinového kyvadlového systému. Tento systém zahrnuje dva transmembránové proteiny, které přesouvají molekuly mastného acyl CoA přes mitochondriální membránu. Prvním proteinem je karnitin palmityltransferáza I (CPT I), tento protein na cytosolové straně mitochondriální membrány přenáší mastný acyl CoA přes vnější membránu. Během tohoto procesu se k molekule mastného acyl CoA připojí molekula karnitinu a vznikne acylkarnitin. Acylkarnitin je přenášen přes mitochondriální matrix transportním proteinem zvaným karnitin/acylkarnitin translokáza. Na vnitřní mitochondriální membráně je molekula acylkarnitinu přeměněna zpět na acyl CoA a karnitin pomocí CPT 2.
Syntéza ketolátek v játrech produkuje ze dvou molekul acetyl CoA acetoacetát a beta-hydroxybutyrát. Tento proces začíná v mitochondriích jater po transportu molekuly mastného acyl CoA do vnitřní mitochondriální membrány pomocí karnitinového člunku. Molekuly mastného acyl CoA podléhají beta-oxidaci a stávají se molekulami acetyl CoA. Molekuly acetyl CoA jsou buď přeměněny na malonyl CoA pomocí acetyl CoA karboxylázy, nebo na acetacetyl CoA pomocí 3-ketothiolázy. Malonyl CoA slouží jako negativní zpětná vazba pro jaterní CPT-1. Acetoacetyl CoA se dále přeměňuje na 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA (HMG CoA) pomocí HMG CoA syntázy. HMG CoA syntáza má pro tento proces zásadní význam, protože je limitujícím krokem pro syntézu ketolátek. Regulace HMG CoA syntázy je pozitivně ovlivňována glukagonem a negativně regulována inzulinem. HMG CoA je nakonec přeměněna na acetát pomocí HMG CoA lyázy. V tomto okamžiku může být acetoacetát převeden na 3-B-hydroxybutyrát (3HB) pomocí 3HB dehydrogenázy. Acetoacetát a 3HB jsou organické kyseliny, které volně difundují přes buněčné membrány do krve a dalších orgánů v těle.
Po příchodu do mitochondrií vzdálených orgánů se ketolátky začnou využívat pro energii. Prvním zapojeným krokem je enzym, který přeměňuje acetoacetát na acetoacetyl CoA. Enzym zodpovědný za tuto přeměnu se nazývá sukcinyl CoA-oxoacid transferáza (SCOT) a je to krok omezující rychlost využití ketonů pro energii. Vysoké koncentrace acetoacetátu negativně působí na SCOT a snižují konverzi ketolátek. Nakonec je acetoacetyl CoA přeměněn na acetyl CoA pomocí methylacetoacetyl CoA thiolázy.
Acetyl CoA může být přeměněn na citrát a prohnán cyklem kyseliny citronové za vzniku FADH2 a NADH, nebo může být přeměněn na oxaloacetát a využit v glukoneogenezi.
.