Gardell je známý svými komediálními rolemi a je ovlivněn Jackie Gleasonem. Jako své vlivy uvádí také Richarda Pryora, George Carlina, Johna Candyho a Johna Belushiho. Ačkoli Bonkerz pomohl nastartovat jeho komediální kariéru, připsal si podporu od své babičky: „Řekla mi, když mi bylo osm let, že bych mohl být komikem“. Před Mike & Molly Gardell prozradil, že uvažoval o kariéře v rádiu poté, co pobyt na cestách kvůli jeho komediálnímu vystoupení začal ovlivňovat jeho čas věnovaný rodině. Účinkoval v několika celovečerních filmech, včetně Bad Santa (s Billym Bobem Thorntonem) You, Me, and Dupree (s Owenem Wilsonem) a Avenging Angelo (se Sylvesterem Stallonem a Anthonym Quinnem), a také se mnohokrát objevil v epizodních rolích v několika amerických televizních seriálech, včetně NBC Heist, The Practice, Yes, Dear, Desperate Housewives, Lucky, Bones, My Name Is Earl, Monk a The King of Queens. Gardell hrál sám sebe v seriálu stanice Comedy Central Make Me Laugh. Následně se objevil v Millerově televizním pořadu Dennis Miller, vysílaném na americké finanční zpravodajské stanici CNBC (vedl rozhovory typu „man-on-the-street“). Pozoruhodné je, že vytvořil a zinscenoval charitativní představení ve stylu SNL s názvem Winter Park Live, jehož výtěžek byl věnován organizaci Comic Relief.

Gardell nadále každý týden vystupuje v domovské místní rozhlasové stanici WDVE, kde vystupuje v ranní show The DVE Morning Show. Gardell se také objevil v pořadu Chelsea Lately jako účastník kulatého stolu. V roce 2007 se Gardell objevil ve speciálním pořadu pro Comedy Central Presents, který byl odvysílán 4. dubna 2008. Gardell také hrál hostitele Pizza Talk, imaginárního televizního seriálu, v reklamách na Round Table Pizza. V roce 2006 vyšlo Gardellovo první komediální album Billy Gardell: Throwback.

Od září 2010 do května 2016 hrál Gardell ve filmu Mike & Molly po boku Melissy McCarthy. V listopadu 2011 propůjčil svůj hlas Santovi ve filmu Doba ledová: Vánoce s mamutem. Jeho stand-up speciál Halftime byl uveden v roce 2011 a vysílán na stanici Comedy Central. Byl natočen v Pittsburghu a profiluje americkou dělnickou třídu. Od roku 2011 kromě herectví nadále koncertuje jako stand-up komik. V článku pro Orlando Sentinel z roku 2011 Gardell uvedl, že by mu nevadilo znovu točit filmy.

V roce 2013 měl na stanici Showtime premiéru Gardellův komediální speciál Billy Gardell Presents Road Dogs. V roce 2015 začal Gardell uvádět pořad Monopoly Millionaires‘ Club, v němž vystupují soutěžící, kteří si koupili losy do loterijní hry Monopoly Millionaires‘ Club; ta začala 19. října 2014.

Od roku 2018 se Gardell objevuje ve spin-offu sitcomu stanice CBS Young Sheldon jako soused Herschel Sparks. V říjnu 2018 byl obsazen do role Boba v pilotním díle seriálu CBS Bob Hearts Abishola po boku Folake Olowofoyeku. V květnu 2019 byl seriál objednán a premiéru měl v září 2019.

.