Antimykotika

Antimykotika pro systémové houbové infekce prošla za posledních 25 let významným vývojem. Deoxycholát amfotericinu B byl původně vyvinut na počátku 50. let 20. století a patří do skupiny polyenů.1 Po mnoho desetiletí se jednalo o základní antimykotikum používané u invazivních plísňových infekcí. Tato třída antimykotik se váže na ergosterol v buněčné membráně houby, což vede k buněčné smrti. Amfotericin B má aktivitu proti široké škále houbových patogenů a je stále považován za lék volby pro různé patogeny a klinické scénáře u dětí. Špatně se vstřebává gastrointestinálním traktem a pro intravenózní (IV) podání se rozpouští s deoxycholátem sodným. Amfotericin B má na dávce závislou renální toxicitu a hypokalémii. V polovině 90. let 20. století byly na trh uvedeny různé lipidové preparáty, včetně lipidového komplexu amfotericinu B (ABLC; Abelcet) a malého unilamelárního vezikulárního preparátu (L-AmB; Ambisome). Tyto přípravky mají sníženou toxicitu ve srovnání s deoxycholátovou formulací. Pokud jde o plicní mykózy uvedené v této kapitole, většina odborníků se domnívá, že lipidový přípravek by měl být použit místo deoxycholátového přípravku, pokud je k dispozici.2 Jednou z výjimek mohou být novorozenci, kde omezené retrospektivní údaje naznačují, že deoxycholátový přípravek má lepší účinnost.3 Další možná výjimka se týká použití deoxycholátového přípravku při plísňových infekcích ledvin, protože studie na modelu myší kandidózy ukázala, že lipidové přípravky nepronikají dobře do ledvinného parenchymu.4 V současné době se usiluje o vývoj účinné perorální formulace amfotericinu B pomocí polymerních nanočástic, které by usnadnily absorpci přes gastrointestinální epitel.5

Třída azolových antimykotik působí tak, že inhibuje syntézu ergosterolu, což je hlavní sterol v buněčných membránách hub. Tuto třídu léčiv lze rozdělit na imidazoly (např. klotrimazol, mikonazol, ketokonazol) a triazoly (např. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol). Imidazoly jsou vzhledem ke své jaterní toxicitě a antiandrogenním účinkům omezeny především na lokální použití. Třída azolů je fungistatická proti kvasinkám a fungicidní proti plísním. Vývoj triazolu flukonazolu v roce 1981 znamenal významný pokrok v léčbě systémových antimykotických infekcí, protože má vynikající aktivitu proti Cryptococcus neoformans a mnoha Candida spp. a zároveň dobře proniká do mozkomíšního moku. Mezi nevýhody flukonazolu patří, že nepůsobí proti plísním a má proměnlivou aktivitu proti některým druhům Candida spp. (tj. Candida glabrata a Candida krusei). Po flukonazolu následovalo zavedení dalších důležitých azolů, jako je itrakonazol v roce 1992 (aktivita proti Aspergillus spp. a Histoplasma capsulatum), vorikonazol v roce 2002 (rozšířená aktivita proti Candida spp. a Aspergillus spp. rezistentním na flukonazol) a posakonazol v roce 2006. Posakonazol je pozoruhodný tím, že je prvním dostupným azolem s aktivitou proti původcům mukormykózy. V roce 2015 schválil americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) isavukonazol pro dospělé s invazivní aspergilózou (IA) nebo mukormykózou. Ačkoli nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie u dětí, je tento lék slibný pro ty pacienty s IA nebo mukormykózou, kteří nejsou schopni tolerovat léčbu amfotericinem B nebo posakonazolem.6,7 Zvýšení transamináz a periferní neuropatie jsou významnými nežádoucími účinky azolové třídy. Vorikonazol je známý svými vizuálními nežádoucími účinky (např. fotofobie, změna rozlišování barev) a centrální neurologickou toxicitou, která se může projevit halucinacemi. Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle reverzibilní po vysazení léku.

Echinokandiny jsou nejnovější třídou antimykotik, která působí inhibicí beta-1,3-d-glukan syntázy, což vede k destrukci buněčné stěny hub. Tento enzym se v savčích buňkách nevyskytuje, což vede k tomu, že jde o třídu léčiv s nízkým profilem vedlejších účinků. Na rozdíl od azolové třídy antimykotik je echinokandinová třída fungicidní vůči kvasinkám a fungistatická vůči plísním. Mezi tyto léky patří kaspofungin (schválen v roce 2001), mikafungin (schválen v roce 2004) a anidulafungin (schválen v roce 2006). Echinokandiny se špatně vstřebávají trávicím traktem, a proto jsou dostupné pouze v infuzních formách. Echinokandiny nejsou ideální pro houbové infekce centrálního nervového systému (CNS), očí nebo močových cest kvůli špatnému průniku do tkání. Echinokandiny mohou příležitostně způsobit zvýšení aminotransferáz.

Flucytosin (známý také jako 5-fluorocytosin nebo 5-FC) je fluorovaný analog pyrimidinu. Má aktivitu proti Candida spp. a C. neoformans. Vzhledem k tomu, že při monoterapii vzniká rychle rezistence, flucytosin se obvykle používá v kombinaci s amfotericinem B nebo azolem. Nejvýznamnějšími nežádoucími účinky tohoto léku jsou útlum kostní dřeně a gastrointestinální potíže.

K roku 2017 je úřadem FDA schváleno 14 jednotlivých antimykotik, z nichž některá mají několik formulací.2 Aktuální doporučení pro dávkování dříve uvedených antimykotik specifické pro pediatrii lze nalézt v mnoha zdrojích.2,8 Je třeba poznamenat, že některá novější antimykotika nebyla u novorozenců dostatečně testována z hlediska účinnosti, bezpečnosti a farmakokinetiky/farmakodynamiky. Z těchto důvodů jsou do doby, než budou k dispozici nové údaje, léky volby pro novorozence s invazivními plísňovými infekcemi amfotericin B deoxycholát, flukonazol a mikafungin.9