Intravenózní pantoprazol (Protonix®)

Volume VI, Number 5 | September/October 2005
Jeffrey Bruno , Pharm.D.

Zpět na rejstřík aktualizací farmakoterapie

Úvod

V současné době je pantoprazol sodný (Protonix®) jediným inhibitorem protonové pumpy (PPI) dostupným ve Spojených státech pro intravenózní (IV) použití. Je indikován ke krátkodobé léčbě gastroezofageální refluxní choroby (GERD) spojené s erozivní ezofagitidou a Zollinger-Ellisonovým syndromem (ZES) u pacientů, kteří nemohou užívat perorální léčbu.1 Tento článek se zaměří na zhodnocení off-label použití pantoprazolu v kontinuální infuzi při léčbě akutního gastrointestinálního (GI) krvácení sekundárního k peptické vředové chorobě (PUD).

Akutní GI krvácení

Akutní krvácení do horní části GI je diagnostikováno u 50-150 na 100 000 osob ročně a představuje nejčastější naléhavou situaci, se kterou se gastroenterologové setkávají.2 Tento stav znamená přibližně 300 000 hospitalizací ročně s roční mortalitou 6-10 % a náklady přesahující 2,5 miliardy dolarů.3,4 Navíc až 50 % všech případů lze přičíst PUD.2,4,5

Rizikové faktory pro krvácení do trávicího traktu

Za nejčastější příčinu PUD je považováno užívání nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID), které se obecně podílí na vyšší incidenci žaludečních než duodenálních vředů. V důsledku toho se následně zvyšuje riziko krvácení do trávicího traktu.6,7 Vředová choroba žaludku vzniká u 15-30 % pacientů užívajících NSAID a je spojena s akutním i chronickým užíváním těchto látek, stejně jako nízkých dávek a enterálního aspirinu. PUD související s NSAID se vyskytuje zejména u starších osob, což je sekundární příčinou rozšířeného užívání těchto léků a s věkem souvisejícího ztenčení sliznice trávicího traktu. Infekce Helicobacter pylori je rovněž významným rizikovým faktorem pro vznik PUD a je nejčastější příčinou vředů nevyvolaných NSAID. Mezi další rizikové faktory vzniku PUD patří užívání kortikosteroidů nebo perorálních antikoagulancií (zejména při současném užívání s NSAID nebo aspirinem), konzumace alkoholu, kouření cigaret a psychický stres.6 Mezi specifické rizikové faktory identifikované u pacientů na jednotce intenzivní péče (JIP) patří mechanická ventilace po dobu > 48 hodin, přítomnost základních koagulopatií a hypotenze.8

Pacientská prognóza

Přestože přibližně 80 % krvácení z peptického vředu odezní spontánně, existuje možnost opětovného krvácení. Jak je znázorněno v tabulce 1, bylo zjištěno, že prognóza pacientů souvisí s endoskopickým vzhledem základní léze. Vředy typu I (aktivně krvácející) jsou spojeny s největším rizikem opětovného krvácení; toto riziko je však výrazné i u vředů typu II (nedávno krvácející).3-5,9,10 Endoskopická léčba slouží jako základní kámen terapie pacientů s vředem typu I nebo II, přičemž hemostázy je dosaženo v > 90 % případů. Nicméně i po úspěšné endoskopické léčbě dojde do 72 hodin u 15-20 % pacientů k opětovnému krvácení, což vyžaduje opakovanou endoskopii nebo chirurgický zákrok.3,9

Tabulka 1: Forrestův klasifikační systém s příslušnou prognózou

Forrestova klasifikace	Incidence krvácení	Potřeba chirurgického zákroku	Výskyt úmrtí
Typ I: Aktivní krvácení Ia: Krvácení s výronem Ib:	55-100%	35%	11%
Typ II: Nedávné krvácení Ila: Nekrvácející viditelné cévy (NBVV) Ilb: Adherentní sraženina	40-50%	34%	11%
	20-30%	10%	7%
Typ III: Léze bez krvácení Plochá skvrna Čistá báze	10%	6%	3%
	5%	0.5%	2%

Vysoké riziko opětovného krvácení bylo rovněž spojeno s přítomností některých klinických nálezů. Mezi tato kritéria patří: věk > 65 let, špatný celkový zdravotní stav, komorbidní onemocnění, šok, nízká počáteční hladina hemoglobinu, potřeba krevních transfuzí, meléna a přítomnost jasně červené krve per rectum, aspirátu z nazogastrické sondy nebo vomitu.11 Ve snaze snížit výskyt opětovného krvácení a souvisejících komplikací byla použita léčba potlačující kyselost.

Optimalizace kontroly pH

Studie in vitro prokázaly, že tvorba sraženin, lýza sraženin a hojení sliznice jsou procesy závislé na pH.9,12,13 Se zvyšující se kyselostí prostředí se zvýrazňuje dezagregace krevních destiček a pepsinem zprostředkovaná lýza sraženin. Zvýšení žaludečního pH na > 6 však vede k ireverzibilní inhibici pepsinu, a tím i k potenciální stabilizaci sraženiny. Tyto poznatky slouží jako teoretický základ pro postendoskopické použití acidosupresivní terapie.9

Do nedávné doby sloužili antagonisté histamin-2 receptorů (H2RA) jako jediná možnost intravenózní léčby akutního krvácení do trávicího traktu. Nebylo však prokázáno, že by tyto látky snižovaly výskyt opětovného krvácení, potřebu krevních transfuzí a/nebo chirurgické intervence.3 Ačkoli intravenózní H2RAs mohou snadno zvýšit intragastrické pH na > 4-6, takové zvýšení se obvykle neudrží po dobu delší než 24 hodin. Předpokládá se, že k toleranci dochází sekundárně díky schopnosti H2RAs blokovat pouze účinky histaminu na žaludeční parietální buňky, což umožňuje neovlivněnou stimulaci produkce kyseliny gastrinem a acetylcholinem.12

Na rozdíl od H2RAs ovlivňují IPP všechny tři známé stimulátory produkce kyseliny: gastrin, acetylcholin a histamin. Konkrétně se tyto látky ireverzibilně vážou na enzym H+-K+ ATPázu (protonovou pumpu) nacházející se na povrchu žaludečních parietálních buněk, čímž inhibují sekreci H+ iontů do žaludečního lumen. Aby se obnovila tvorba kyseliny, musí být syntetizována nová protonová pumpa, což může trvat až 48 hodin.14

Mnoho studií prokázalo schopnost intravenózních IPP rychle zvýšit a udržet intragastrické pH na hodnotách >6 při absenci tolerance.9,12,13,15-17 Většina těchto studií se zaměřila na použití intravenózního omeprazolu. Největší míra kontinuální suprese kyseliny byla výsledkem podání bolusu 80 mg omeprazolu intravenózně s následnou kontinuální infuzí (CI) 8 mg/hod po dobu 72 hodin.15-17 Vzhledem k tomu, že omeprazol intravenózně není ve Spojených státech dostupný, používá se identický režim pantoprazolu intravenózně za předpokladu podobného kyselinotlumícího účinku. Brunner a jeho kolegové hodnotili stupeň suprese kyseliny spojený se čtyřmi různými dávkovacími režimy pantoprazolu. Podobně jako u omeprazolu vedl bolus pantoprazolu v dávce 80 mg intravenózně a následný CI v dávce 8 mg/hod. k největšímu stupni potlačení kyselosti, přičemž pH > 4, 5 a 6 bylo udržováno po 99 %, 94 % a 84 % dne.18,19

Potlačení kyselosti pomocí IPP versus H2RA

Kyselost potlačující účinky CI omeprazolu a H2RA byly zkoumány ve srovnávacích studiích.15-17 Ve studii provedené Labenzem a spolupracovníky byl medián procenta času, kdy bylo intragastrické pH > 6, významně vyšší u pacientů randomizovaných ke CI omeprazolu (80 mg IV bolus a následně 8 mg/hod po dobu 24 hodin) ve srovnání s ranitidinem (50 mg IV bolus a následně 0,25 mg/kg/hod po dobu 24 hodin) již 13 hodin po zahájení léčby.15 Za použití podobného dávkovacího režimu Netzer a kolegové hodnotili kyselinotlumící účinky CI omeprazolu a ranitidinu po dobu 72 hodin. Celkově bylo u pacientů randomizovaných k omeprazolu pozorováno trvalejší zvýšení intragastrického pH > 6, zejména po prvních 24 hodinách léčby.17 Výsledky těchto studií ukazují, že CI omeprazol je schopen rychleji zvýšit i udržet intragastrické pH > 6 ve srovnání s H2RAs.

IV PPIs u akutních krvácení do trávicího traktu

Vzhledem k jejich teoretickému potenciálu byla provedena řada studií s cílem zhodnotit schopnost PPIs snížit výskyt morbidity a mortality u pacientů s diagnózou akutního krvácení z peptického vředu. Způsob, jakým se dnes tyto přípravky používají v praxi, lze přičíst výsledkům Linových a Lauových studií.16,20 Primárním cílem těchto dvou studií bylo prozkoumat výskyt opětovného krvácení v souvislosti s použitím CI PPIs po endoskopické hemostáze u pacientů s diagnózou vředu typu I nebo II. Přehled jednotlivých studií je uveden v tabulce 2.

Lin a kolegové zařadili pacienty s aktivně krvácejícím vředem (stříkajícím nebo vytékajícím) nebo NBVV diagnostikovaným endoskopickým hodnocením do 12 hodin od přijetí do nemocnice. Úspěšná hemostáza byla vyžadována buď pomocí termokoagulace s ohřívací sondou, která byla využita na pohotovosti, nebo pomocí elektrokoagulace s více sondami, která byla využita po přijetí. Primárním koncovým ukazatelem analýzy byl výskyt opětovného krvácení pozorovaný 3. a 14. den studie. Mezi oběma léčebnými skupinami nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly ve výchozích charakteristikách, nicméně více pacientů se základním aktivním krvácením bylo randomizováno k léčbě cimetidinem. Většina zařazených pacientů byli starší muži se základním žaludečním nebo dvanáctníkovým vředem (medián věku 65 a 66,5 let pro skupiny léčené omeprazolem a cimetidinem). Jak je znázorněno v tabulce 2, u pacientů léčených omeprazolem byl statisticky významně nižší výskyt opětovného krvácení jak 3., tak 14. den studie (0 % oproti 16 %; p=0,003, resp. 4 % oproti 24 %; p=0,004). Mezi pacienty léčenými omeprazolem a cimetidinem nebyly statisticky významné rozdíly v objemu transfundované krve po 14 dnech léčby (rozmezí 0-2500 ml versus 0-5000 ml; p=0,05), délce hospitalizace (medián 7 versus 6 dní; p>0,5) ani ve výskytu úmrtí ze všech příčin (0 versus 2; p>0,5). Chirurgický zákrok pro opětovné krvácení nebyl nutný v žádné z léčebných skupin. Na základě sníženého výskytu rekrvácení pozorovaného u pacientů léčených omeprazolem autoři dospěli k závěru, že po endoskopické léčbě u pacientů s aktivně krvácejícím peptickým vředem nebo NBVV by měl být rutinně podáván 40 mg IV bolus omeprazolu následovaný CI 6,7 mg/hod.16

Lau a kolektiv zahrnuli pacienty, kteří byli >ve věku 16 let a kteří úspěšně podstoupili endoskopickou léčbu do 24 hodin od přijetí do nemocnice buď pro aktivně krvácející peptický vřed (vystřikující nebo vytékající), nebo NBVV s přítomností adherující sraženiny nebo bez ní. Při endoskopické terapii byl použit adrenalin (1:10 000) v kombinaci s termokoagulací pomocí topné sondy. Primárním cílovým ukazatelem studie byl výskyt opětovného krvácení do 30 dnů od endoskopické terapie. Podobně jako ve studii provedené Linem a kolegy tvořili většinu zařazených pacientů starší muži (průměrný věk 64 a 67 let pro skupinu léčenou omeprazolem a placebem) se základním žaludečním nebo duodenálním vředem. Základní charakteristiky byly u obou skupin podobné. Ve skupině léčené omeprazolem byl pozorován statisticky významný nižší výskyt opětovného krvácení 3. den studie (4,2 % oproti 20 %; p<0,001), 7. den studie (5,8 % oproti 21,7 %; p<0,001) a 30. den studie (6,7 % oproti 22,5 %; p<0,001). Statistická významnost po 30 dnech sledování zůstala zachována, pokud byli pacienti v jednotlivých studijních skupinách stratifikováni na základě přítomnosti aktivně krvácejícího vředu (4,7 % versus 17,2 %; p=0,04) nebo NBVV (8,9 % versus 27 %; p=0,02). Po endoskopické léčbě pacienti léčení omeprazolem rovněž potřebovali méně jednotek krve než pacienti, kterým bylo podáváno placebo (průměrně 1,7 versus 2,4 jednotek; p=0,03). Pokud jde o délku hospitalizace, větší počet pacientů léčených omeprazolem byl propuštěn za <5 dní (46,7 % oproti 31,7 %; p=0,02). Kratší doba hospitalizace byla pozorována u pacientů léčených omeprazolem, kteří byli přijati pro krvácení z peptického vředu (medián 4 versus 5 dní, v uvedeném pořadí; p=0,006); nebyl však pozorován žádný rozdíl u těch, u nichž došlo ke krvácení během hospitalizace. Kromě toho nebyly zjištěny žádné statisticky významné rozdíly ve výskytu chirurgické intervence nebo úmrtnosti ze všech příčin. Chirurgická intervence byla použita u tří pacientů ve skupině s omeprazolem a u devíti pacientů ve skupině s placebem (p=0,14) sekundárně z důvodu profuzního rekrvácení (2, resp. 4 pacienti) nebo druhého výskytu rekrvácení (1, resp. 4 pacienti). Jeden pacient v placebové skupině podstoupil operaci pro peritonitidu vyvolanou ohřívací sondou. Výskyt úmrtí ze všech příčin do 30. dne studie pozorovaný mezi pacienty léčenými omeprazolem a placebem byl 4,2 %, resp. 10 % (p=0,13). Příčinou úmrtí u dvou pacientů léčených placebem bylo recidivující krvácení. Následná endoskopie odhalila podobnou míru zhojení vředů v léčené a placebové skupině (84,7 %, resp. 92,8 %; p=0,14). Na základě těchto výsledků autoři dospěli k závěru, že vysoké dávky CI omeprazolu mají schopnost snížit výskyt recidivy krvácení a zároveň minimalizovat délku hospitalizace, jednotky podané transfuze krve a potřebu endoskopického ústupu u pacientů s aktivně krvácejícím vředem nebo NBVV, pokud jim předchází úspěšná endoskopická léčba.20

V obou studiích vedl CI omeprazol ke statisticky významně nižšímu výskytu recidivy krvácení ve srovnání s léčbou H2RA nebo placebem. Tento nález byl navíc patrný nejen po dobu kritických 72 hodin od stanovení diagnózy, ale přetrvával i po dobu až 1 měsíce, pokud byla pacientům po infuzi poskytnuta perorální udržovací terapie PPI. Možnost extrapolace výsledků těchto studií na léčbu pacientů s akutním krvácením do zažívacího traktu ve Spojených státech však může být diskutabilní. Intravenózní omeprazol není ve Spojených státech k dispozici, a proto je třeba předpokládat podobné výsledky při použití intravenózního pantoprazolu. Kromě toho byly tyto studie provedeny u převážně asijské populace. Předpokládá se, že asijští jedinci mají menší hmotnost parietálních buněk ve srovnání s Američany, což by mohlo zkreslit použití podobného dávkovacího režimu u těchto dvou populací.4,20 Nicméně dokud nebudou k dispozici výsledky studií hodnotících intravenózní pantoprazol v léčbě akutních krvácení z peptických vředů, slouží studie Lina a Laua jako jediný zdroj pro orientaci v současné terapii.

Některé z dřívějších studií hodnotících intravenózní IPP v léčbě akutních krvácení z trávicího traktu neprokázaly významné snížení výskytu opětovného krvácení ve srovnání s placebem nebo H2RA. V mnoha z těchto studií však bylo na rozdíl od CI použito intermitentní bolusové dávkování.4 Intermitentní bolusové dávkování může vést k neúplné inhibici rezerv parietální pumpy, a tím k suboptimální supresi kyseliny.17 Kromě toho je třeba jako možné omezení vyhodnotit i způsob, jakým byla v předchozích studiích použita endoskopická léčba. Například ve studii provedené Hasselganem a kolegy byla endoskopická léčba prováděna pouze u pacientů s aktivním krvácením z výtoku. Nebylo tedy dosaženo časné hemostázy u jiných vysoce rizikových pacientů, například u pacientů s aktivním vytékajícím krvácením nebo NBVV.21

Podávání a náklady

Standardní koncentrace intravenózního pantoprazolu je 80 mg/100 ml (0,8 mg/ml) s 12hodinovou exspirací. IV bolus 80 mg by měl být podáván po dobu nejméně 15 minut. Je nutné používat in-line filtr dodávaný s přípravkem a pantoprazol IV by neměl být podáván současně stejnou linkou jako jiné intravenózní roztoky. Náklady na intravenózní pantoprazol jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Průměrná velkoobchodní cena (AWP) IV pantoprazolu22

Léčivo	Náklady	Náklady na CI x 72 hodin
IV pantoprazol (Protonix®) Bolus: $55. Náklady na léčbu panoxidem jsou následující: 80 mg CI: 8 mg/hod	$55.00 $132,00/den	N/A $396,00

Závěr

Akutní krvácení do zažívacího traktu sekundární k PUD zůstává významným problémem. Současné důkazy podporují použití bolusu 80 mg pantoprazolu intravenózně s následným CI 8 mg/h po dobu celkem 72 hodin k minimalizaci výskytu opětovného krvácení po úspěšné endoskopické léčbě u vysoce rizikových pacientů s vředem typu I nebo II. Potřeba chirurgické intervence a celková mortalita se však obecně nemění. Jakmile pacient toleruje jiné léky podávané ústy, měl by být převeden na perorální léčbu PPI. V současné době se zkoumá intravenózní formulace lansoprazolu (Prevacid®) pro schválení FDA.

Formulář CCF

Použití intravenózního pantoprazolu v CCF je vyhrazeno pro lékaře personálu gastroenterologického oddělení pro léčbu akutního krvácení z trávicího traktu sekundárního PUD nebo hypersekrečního stavu, jako je ZES. Podle CCF Adult IV Guidelines by měl být CI pantoprazol zahájen pouze v rámci určené jednotky intenzivní péče a neměl by pokračovat déle než 72 hodin.23 Pokud je však pacient před ukončením 72hodinové infuze přeložen do oblasti mimo jednotku intenzivní péče, může infuze pokračovat na všech ošetřovatelských jednotkách. V neposlední řadě se v současné době provádí hodnocení užívání léků s cílem shromáždit údaje o tom, jak je pantoprazol intravenózně používán v CCF a zda jsou dodržována současná formulační omezení.

Autor článku a lékové informační centrum Oddělení farmacie CCF by rádi poděkovali Jeffreymu P. Gonzalesovi, Pharm.D., BCPS, za jeho příspěvek a recenzi článku.

Zpět na index aktualizací farmakoterapie

1. Označení výrobků. Protonix® Společnost Wyeth Pharmaceuticals. Červen 2003. Dostupné dne 10. srpna 2003. Dostupné z: URL: www.wyeth.com.
2. Výbor britské gastroenterologické společnosti pro endoskopii. Non-variceal upper gastrointestinal hemorrhage: guidelines. Gut 2002;51(Suppl IV):iv1-iv6.
3. Conrad SA. Akutní krvácení do horní části gastrointestinálního traktu u kriticky nemocných pacientů: příčiny a způsoby léčby. Crit Care Med 2002;30(6) Suppl:S365-8.
4. Erstad BL. Inhibitory protonové pumpy u akutního krvácení z peptického vředu. Ann Pharmacother 2001;35:730-40.
5. Fallah MA, Prakash C, Edmundowicz S. Akutní krvácení do zažívacího traktu. Med Clin North Am 2000;84(5):1183-1208.
6. Berardi RR. Peptická vředová choroba. In: Vnitřní krvácení: Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, editors. Farmakoterapie: patofyziologický přístup. 5th ed. New York: McGraw-Hill; 2002. p. 603-24.
7. Rollhauser C, Fleischer DE. Nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Endoscopy 2002;34(2):111-8.
8. Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH, Marshall JC, Lease D, Hall R, et al. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. New Engl J Med 1994;330(6):377-81.
9. Huggins RM, Scates AC, Latour JK. Intravenózní inhibitory protonové pumpy versus H2-antagonisté v léčbě krvácení. Ann Pharmacother 2003;37:433-7.
10. Kupfer Y, Cappell MS, Tessler S. Acute gastrointestinal bleeding in the intensive care unit: the intensivist’s perspective. Gastroenterol Clin North Am 2000;29(2):275-307.
11. Barkun A, Bardou M, Marshall JK. Konsenzuální doporučení pro léčbu pacientů s nevazikálním krvácením do horní části gastrointestinálního traktu. Ann Intern Med 2003;139(10):843-57.
12. Fennerty MB. Patofyziologie horní části gastrointestinálního traktu u kriticky nemocného pacienta: zdůvodnění terapeutického přínosu suprese kyselosti. Crit Care Med 2002;30(6), Suppl S351-5.
13. Zed PJ, Loewen PS, Slavik RS, and Marra CA. Metaanalýza inhibitorů protonové pumpy v léčbě krvácejících peptických vředů. Ann Pharmacother 2001;35:1528-34.
14. Pisegna JR. Farmakologie potlačování kyselosti v nemocničním prostředí: zaměření na inhibici protonové pumpy. Crit Care Med 2002;30(6) Suppl:S356-61.
15. Labenz J, Peitz U, Leusing C, Tillenburg B, Blum AL, Borsch G. Efficacy of primed infusions with high dose ranitidine and omeprazole to maintain high intragastric pH in patients with peptic ulcer bleeding: a prospective randomized controlled study. Gut 1997;40:36-41.
16. Lin H, Lo W, Lee F, Perng C, Tseng G. A prospective randomized comparative trial showing that omeprazole preventents rebleeding in patients with bleeding peptic ulcer after successful endoscopic therapy. Arch Intern Med 1998;158:54-8.
17. Netzer P, Gaia C, Sandoz M, Huluk T, Gut A, Halter F, et al. Effect of repeated injection and continuous infusion of omeprazole and ranitidine on intragastric pH over 72 hours. Am J Gastroenterol 1999;94:351-7.
18. Morgan D. Intravenous proton pump inhibitors in critical care setting. Crit Care Med 2002;30(6) Suppl:S369-72.
19. Brunner G, Luna P, Hartmann M, Wurst W. Optimizing the intragastric pH as a supportive therapy in upper GI bleeding. Yale J Biol Med 1996;69:225-31.
20. Lau J, Sung J, Lee K, Yung M, Wong S, Wu J, et al. Effect of intravenous omeprazole on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers. New Engl J Med 2000;343:310-6.
21. Hasselgren G, Lind T, Lundell L, Aadland E, Efskind P, Falk A, et al. Continuous intravenous infusion of omeprazole in elderly patients with peptic ulcer bleeding. Scand J Gastroenterol 1997;32:328-33.
22. Kardinální velkoobchod. Systém udržování zásob CCF.
23. Farmaceutická a terapeutická komise CCF. Monografie pantoprazolu IV. Formulář a průvodce lékovou terapií. Červen 2003.

.