Fabrizio Viberti, Elisa Raveggi 03/04/2014

ACONITINE: HOW POISONOUS, HOW HARMFUL?

Aconitine je toxin produkovaný rostlinou Aconitum.
Aconitum (známý také jako „královna jedů“, akonit, mnišský jed, vlčí bob, leopardí bob, ženský bob, ďáblova přilba nebo modrá skalice) je rod více než 250 druhů kvetoucích rostlin patřících do čeledi Ranunculaceae. Tyto vytrvalé byliny pocházejí převážně z horských oblastí severní polokoule a rostou na vlhku náročných, ale dobře odvodněných půdách horských luk. Většina druhů je prudce jedovatá a je třeba s nimi zacházet opatrně.

AKONITIN

Akonitin, známý také jako acetylbenzoylakonitan, je norditerpenoidní alkaloid C19. Jeho molekulární vzorec je C34H47NO112. Má 3 donory vodíkových vazeb, 12 akceptorů vodíkových vazeb, 7,7 ohebných vazeb.
Akonitin patří do skupiny akonitových alkaloidů a je sotva rozpustný ve vodě, ale velmi dobře rozpustný v organických rozpouštědlech, jako je chloroform nebo diethylether. Akonitin je také rozpustný ve směsích alkoholu a vody, pokud je koncentrace alkoholu dostatečně vysoká.
Akonitin je syntetizován rostlinou aconitum prostřednictvím terpenoidní biosyntézy z methylerythritolfosfátové dráhy, která polymerizuje následně po fosforylaci.

MECHANISMUS ÚČINKU

Akonitin interaguje s napěťově řízenými sodíkovými iontovými kanály.
Natriové iontové kanály jsou heteromerní glykoproteiny vázané v membráně buněk vzrušivých tkání, jako jsou svaly a neurony. Jsou vysoce selektivní pro sodíkové ionty, rychle se otevírají pro depolarizaci membrány a zavírají se pro repolarizaci membrány. Jejich konformační změny jsou nezbytné pro vznik akčního potenciálu. Když jsou otevřené, umožňují průtok iontů přes plazmatickou membránu svými póry.

Ve svalech akonitin potencuje kontrakce. Zvyšuje propustnost membrány hladkého svalstva pro sodíkové ionty, čímž zvyšuje dostupnost vápenatých iontů, a tím i svalovou kontrakci.

V neuronech akonitin depolarizuje presynaptickou i postsynaptickou membránu otevřením napěťově řízených sodíkových iontových kanálů. Tato změna napětí na membráně vede k vyšší koncentraci vápenatých iontů v presynaptickém terminálu axonu otevřením napěťově řízených vápenatých iontových kanálů. Příliv vápenatých iontů může stimulovat nebo zesílit uvolňování neurotransmiterů. Kromě přímého působení na postsynaptické napěťově řízené sodíkové iontové kanály se mohou uvolňovat jak excitační, tak inhibiční neurotransmitery, které se podílejí na působení akonitinu na postsynaptickou buňku.

Akonitin je metabolizován izoenzymy cytochromu p450, především CYP3A4, 3A5 a 2D6. CYP2C8 a 2C9 mají na metabolismu akonitinu vedlejší podíl.

TOXIKOLOGIE

Kardiotoxicita a neurotoxicita akonitinu a příbuzných alkaloidů je způsobena jejich působením na napěťově citlivé sodíkové kanály buněčných membrán vzrušivých tkání, včetně myokardu, nervů a svalů. Jak již bylo řečeno, akonitin se s vysokou afinitou váže na otevřený stav napěťově citlivých sodíkových kanálů v místě 2, čímž způsobuje trvalou aktivaci sodíkových kanálů, které se stávají refrakterní vůči excitaci. Elektrofyziologickým mechanismem vyvolání arytmie je spouštěcí aktivita v důsledku opožděné následné depolarizace a časné následné depolarizace. Arytmogenní vlastnosti akonitinu jsou částečně způsobeny jeho cholinolytickými (anticholinergními) účinky zprostředkovanými bloudivým nervem. Akonitin má pozitivně inotropní účinek tím, že prodlužuje influx sodíku během akčního potenciálu. Má hypotenzní a bradykardizující účinky v důsledku aktivace ventromediálního jádra hypotalamu. Svým působením na napěťově citlivé sodíkové kanály v axonech blokuje akonitin nervosvalový přenos snížením evokovaného kvantového uvolňování acetylcholinu. Akonitin, může vyvolat silné kontrakce ilea prostřednictvím uvolnění acetylcholinu z postgangliových cholinergních nervů.

Pozorované příznaky se objeví během několika minut po podání jedovaté dávky akonitinu. Počáteční příznaky jsou gastrointestinální. Objevuje se pocit pálení, brnění a necitlivosti v ústech a pálení v břiše. Obvykle nastává smrt dříve, než je možné pozorovat znecitlivující účinek na střevo. Přibližně po hodině dochází k silnému zvracení. Brzy následuje výrazná motorická slabost a kožní pocity podobné výše popsaným. Puls a dýchání postupně selhávají, až nastane smrt v důsledku udušení. Hlavní příčinou smrti jsou refrakterní komorové arytmie a asystolie a celková nemocniční úmrtnost je 5,5 %.

Léčba spočívá ve vyprázdnění žaludku sondou nebo nedepresivním emetikem. Fyziologickými antidoty jsou atropin a digitalis nebo strofantin, které by měly být podávány subkutánně v maximálních dávkách. Historicky se používala antidota alkohol, strychnin a teplo, i když s omezeným nebo žádným úspěchem.
Výše uvedený popis otravy je charakteristický pro perorální podání. K otravě však může dojít i pouhým sběrem listů bez použití rukavic; toxin akonitin se snadno vstřebává kůží. Z praktických zkušeností vyplývá, že šťáva vytékající z jedenácti utržených listů způsobí srdeční příznaky po dobu několika hodin. V tomto případě se neprojeví žádné gastrointestinální účinky. Mravenčení začne v místě vstřebání a rozšíří se po paži až k rameni, poté začne být postiženo srdce.

SOUČASNÉ VÝZKUMY

Akonitáza je enzym obsahující železo, který katalyzuje významnou reakci v cyklu kyseliny trikarboxylové: je klíčovým hráčem v centrální dráze výroby energie, přeměňuje citrát na isocitrát.

Nedávné studie prokázaly velmi zvláštní druh inhibice akonitázy prasečího srdce akonitinem. Inhibice aktivity akonitázy akonitinem je zcela nekompetitivní. Údaj o inhibiční konstantě ukazuje na vysokou afinitu akonitinu k akonitáze. Rychlostní konstanta inhibice a poločas inhibice akonitasy
ukazují vysokou specifickou inhibici enzymu inhibitorem. Tyto výsledky naznačují možnou molekulární příčinu toxických a farmakologických účinků, které akonitin vyvolává u pokusných zvířat.

FARMACEUTICKÉ POUŽITÍ

Homeopatie používá ve svých lécích mnoho živočišných, rostlinných, minerálních a syntetických látek.
Homeopaté používají také léky zvané „nosody“ (z řeckého nosos, nemoc) vyrobené z nemocných, patologických nebo jedovatých produktů.
Homeopaté používají také aconitum, ale protože aconitin je vysoce toxický, jeho použití se ne vždy doporučuje. Alkaloidy aconitu mají úzký terapeutický index a typ a množství alkaloidů se liší podle druhu, místa sběru a vhodnosti zpracování. Zpracování může snížit obsah alkaloidů a/nebo změnit jejich složení, čímž se sníží účinnost; po konzumaci zpracovaného kořene akonitinu však stále může dojít k otravě.

Na zvířecích modelech bylo prokázáno, že akonitin a příbuzné sloučeniny mají protizánětlivé a analgetické vlastnosti. Studie využívající mechanické a tepelné podněty k vyvolání bolesti u myší ukázaly, že v subanalgetických dávkách zpracovaný kořen aconitu podávaný perorálně částečně i v závislosti na dávce inhiboval rozvoj morfinové tolerance u morfin-naivních myší a zvrátil již vzniklou morfinovou toleranci u morfin-tolerantních myší ve srovnání s placebem.

U lidí byly popsány následující farmakologické účinky alkaloidu aconitu:
* Analgetikum
* Protizánětlivá a antirevmatická aktivita
* Pozitivní inotropní účinky
* Regulace neurologických poruch
K dispozici jsou však pouze omezené studie a většina z nich byla provedena v Číně a Japonsku.

KURIOZITY

-Akonitin se používal k otrávení hrotů šípů nebo šipek pro účely lovu, války nebo vraždy, zejména v Číně a Japonsku.

– „Ne, ne, nechoď do Lethe, ani neotáčej Vlčí báň, pevně zakořeněnou, pro její jedovaté víno, ani netrp, aby tvé bledé čelo políbila Nightshade, rubínový hrozen Proserpine…“
Již slavný básník John Keats znal účinky a význam léčivých bylin. Ve své básni „Óda na melancholii“ zmiňuje mnoho druhů jedovatých rostlin, například Aconitum.

Aconitum je zemědělcům dobře známé již z dávných dob, protože při pastvě způsobilo smrt několika koček.

V roce 2004 zemřel na otravu aconitem kanadský herec Andre Noble. Omylem snědl trochu mnišky, když byl na výletě se svou tetou v Newfoundlandu.
V roce 2009 Lakhvir Singh z Felthamu v západním Londýně otrávil akonitinem jídlo svého bývalého milence (který na následky otravy zemřel) a jeho současné snoubenky. Singh byl za vraždu odsouzen na doživotí)