Abstract

Cílem této studie bylo zjistit, zda pacientky se syndromem polycystických vaječníků (PCOS), které dříve trpěly oligo- nebo amenoreou, získávají se stárnutím pravidelný menstruační cyklus. Ženy registrované jako pacientky s PCOS na základě kombinace oligo- nebo amenorey a zvýšené koncentrace LH byly dopisem vyzvány k účasti na telefonickém dotazníku. V tomto dotazníku jsme se ptali na převažující průběh menstruačního cyklu, který jsme bodově hodnotili na pravidelné cykly (trvale kratší než 6 týdnů) nebo nepravidelné cykly (delší než 6 týdnů). Dotazovali jsme se 346 pacientek starších 30 let a z analýzy jsme vyřadili 141 pacientek především z důvodu užívání perorální antikoncepce. U zbývajících 205 pacientek byl zjištěn vysoce významný lineární trend (P < 0,001) pro kratší délku menstruačního cyklu s rostoucím věkem. Logistická regresní analýza pro index tělesné hmotnosti, úbytek hmotnosti, hirsutismus, předchozí léčbu klomifen citrátem nebo gonadotropiny, předchozí těhotenství, etnický původ a kouření neprokázala žádný vliv na vliv věku na pravidelnost menstruačního cyklu. Došli jsme k závěru, že vývoj nové rovnováhy v polycystických vaječnících, způsobený výhradně ztrátou folikulů v důsledku procesu stárnutí vaječníků, může vysvětlit výskyt pravidelných cyklů u starších pacientek s PCOS.

Úvod

Kombinace amenorey a oboustranně zvětšených cystických vaječníků byla poprvé popsána v roce 1935 (Stein a Leventhal, 1935). Klínová resekce vaječníků u série sedmi pacientek prokázala v každém klínu 20-100 folikulárních cyst o velikosti 1-15 mm. Když byly histologicky vyšetřeny průřezy polycystických vaječníků v celé tloušťce a porovnány s kontrolami, zjistilo se, že polycystické vaječníky mají dvojnásobný počet antrálních folikulů, ztluštělou tuniku a zvýšené stroma (Hughesdon, 1982). Existence zvětšené kohorty folikulů u pacientek se syndromem polycystických vaječníků (PCOS) byla potvrzena při oplodnění in vitro (IVF) (Van der Meer et al., 1998). U pacientek s PCOS se vyvinul významně vyšší počet stimulovaných folikulů než u kontrolních pacientek s pravidelným cyklem.

Léčba zvětšených polycystických vaječníků pomocí klínovité resekce může u pacientek s PCOS vést k pravidelnému menstruačnímu cyklu (Stein a Leventhal, 1935; Goldzieher a kol., 1962; Buttram a Vaquero, 1975; Goldzieher, 1981; Dahlgren a kol., 1992a). Tato pozorování nás vedla k postulátu, že zvětšená kohorta antrálních folikulů je etiologickým faktorem u PCOS a že zmenšení velikosti kohorty vede k obnovení funkční rovnováhy pro pravidelné ovulační cykly ve vaječníku s PCO.

Je známo, že stárnutí vaječníků je proces ztráty ovariálních folikulů, který začíná ještě před narozením. Faddy et al. (1992) zkonstruovali matematický model zániku folikulů s věkem na základě souhrnných údajů z různých studií o počtu folikulů ve vaječnících žen různého věku (Faddy et al., 1992). Zdá se, že v průběhu let dochází k postupnému úbytku folikulů a od ~37 let dochází ke zrychlenému úbytku zbývajících folikulů. Další důkaz o snížení kohorty folikulů u stárnoucích žen zdokumentovali Friedrich et al (1975). Při gynekologické operaci u 65 žen propíchl všechny viditelné terciární folikuly o velikosti 2-20 mm a u žen ve věku do 40 let nalezl v průměru šest oocytů oproti pouhým třem oocytům u starších žen (41-53 let) (Friedrich et al., 1975).

Cílem naší studie bylo zjistit, zda redukce kohorty antrálních folikulů v důsledku stárnutí, jak ji popisuje model zániku folikulů, vede také k pravidelným menstruačním cyklům u pacientek s PCOS.

Materiál a metody

Tato studie je součástí větší sledovací studie kohorty stárnoucích pacientek s PCOS nazvané APOS study. Byla provedena podle zásad Helsinské deklarace z roku 1975 (revidovaná verze z roku 1983) a schválena komisí pro etiku výzkumu s lidskými subjekty Svobodné univerzitní nemocnice.

Pacienti a design studie

Retrospektivně jsme sledovali všechny pacientky registrované jako pacientky s PCOS v ambulanci Oddělení reprodukční endokrinologie a fertility Svobodné univerzitní nemocnice v Amsterdamu, a to screeningem jejich zdravotních karet na kombinaci oligo- nebo amenorey a zvýšené koncentrace luteinizačního hormonu (LH) za přítomnosti normální koncentrace folikuly stimulujícího hormonu (FSH).

Současné adresy pacientek jsme získali vyhledáním v počítačovém telefonním seznamu nebo nahlédnutím do záznamů městských matrik. Pacientky jsme vyzvali k účasti na naší studii dopisem, ve kterém jsme neuvedli hypotézu: získání pravidelné menstruace s věkem. Když pacientka souhlasila, jeden z autorů (T.J.M.K.) provedl strukturovaný rozhovor po telefonu. Pokud nebyla získána žádná odpověď na první dopis, byla zaslána druhá korespondence.

Údaje z karet

V lékařských kartách jsme zjišťovali následující položky: data první a poslední návštěvy, oligo- nebo amenoreu a zvýšenou koncentraci LH, hirsutismus, akné, index tělesné hmotnosti (BMI), koncentrace FSH, prolaktinu, androstendionu, testosteronu a estradiolu, léčbu klomifen citrátem nebo gonadotropiny pro indukci ovulace.

Údaje z dotazníku

Dotazník jsme rozdělili do několika kategorií otázek, jak ukazuje tabulka I.

S ohledem na hypotézu zkoumanou v této zprávě jsme kladli hlavní důraz na průběh menstruačního cyklu. Požádali jsme pacientku, aby popsala svůj převažující vzorec cyklu, a kategorizovali jsme tento vzorec jako skóre od 1 do 10, jak je znázorněno v tabulce II.

Dále jsme se pacientky ptali, zda si ona sama myslí, že se její menstruační cyklus v průběhu let změnil. Pokud ano, měla si vybrat mezi kratším nebo delším cyklem a zda k této změně vedla některá z následujících událostí: porod, hubnutí nebo stres.

Testy

Komerční testy používané ke stanovení LH a FSH se v roce 1988 změnily z polyklonálního radioimunoanalýzy (Amerlex, Amersham, UK) na monoklonální radioimunoanalýzu (MAIA, Serono). Naše endokrinologická laboratoř testovala různé testy u pacientek s PCOS a pomocí lineárních regresních přímek zjistila nové prahové hodnoty pro zvýšené koncentrace LH a FSH. Horní hranice normy pro LH se změnila z 12 IU/l na 6,5 IU/l a pro FSH z 12 IU/l na 10 IU/l. Později byly testy MAIA nahrazeny imunometrickými testy Amersham pro LH a FSH, které však nevedly k odlišným hraničním hodnotám.

Analýza dat

Vyšetřili jsme a vyhodnotili všechny pacientky starší 30 let a analyzovali jsme aktuální průběh menstruačního cyklu v době rozhovoru u každé pacientky. Výsledky odpovědí byly rozděleny podle věku pacientky v den rozhovoru do jedné z následujících skupin: 30-35, 36-38, 39-41, 42-45, 46-50 a 51-55 let. Pro účely analýzy jsme případy se skóre odpovědí 1 až 5 rozdělili do skupiny s pravidelným (skóre 1) a nepravidelným skóre (skóre 2-5). Pravidelnost cyklu byla vztažena k věkovým skupinám pomocí χ2 testu na lineární trend. Testovalo se, zda vztah mezi věkem a pravidelností cyklu nemůže být zmaten jednou z následujících proměnných: BMI, úbytek hmotnosti, hirsutismus, etnický původ, kouření, předchozí léčba klomifen citrátem nebo gonadotropiny, předchozí těhotenství a interakce těchto proměnných s věkem, provedli jsme dopřednou krokovou logistickou regresní analýzu. Pro všechny testy byla hladina významnosti 0,05.

Výsledky

Odpověď

Z lékařských karet jsme získali 556 pacientek s PCOS. U 50 pacientek se nepodařilo dohledat aktuální adresu. Pozvánka k účasti a formulář souhlasu byly zaslány 506 pacientkám. Sto dva (20 %) respondentů neodpovědělo. Ze 404 (80 %) pacientek, které odpověděly, 369 (73 %) souhlasilo s účastí a 35 (7 %) ji odmítlo. Z těchto 369 se 21 pacientek nepodařilo telefonicky zastihnout nebo se zdálo, že přece jen nesplňují diagnostická kritéria PCOS, a dvě pacientky byly mladší 30 let. Nakonec jsme provedli rozhovor s 346 pacientkami s PCOS ve věku 30 let a více.

Pacientky

První návštěva proběhla 12 let (průměr) před rozhovorem (rozmezí: 1,7-31,6). Průměrný věk pacientů byl v té době 26,7 let (rozmezí: 14,9-41,3). Při rozhovoru byl průměrný věk 38,7 let (rozmezí: 30,3-55,7). Žádná z pacientek v minulosti neprodělala klínovou operaci.

Způsob menstruačního cyklu

Z 346 pacientek 121 pacientek (35 %) užívalo perorální antikoncepci (OC), 10 (3 %) užívalo hormony pro léčbu neplodnosti, sedm (2 %) mělo v minulosti hysterektomii, jedna dosáhla menopauzy a dvě neměly žádný cyklus, protože kojily. Tyto ženy (141) jsme z analýzy vyloučili. Ze zbývajících 205 pacientek mělo 123 (60 %) menstruační cyklus kratší než 6 týdnů (skóre 1) a 82 pacientek mělo skóre v rozmezí od 2 do 5 bodů. Analýza ukázala silnou inverzní korelaci mezi věkem a délkou cyklu (P < 0,001). Podíl žen s pravidelným menstruačním cyklem se v jednotlivých věkových skupinách zvyšoval, od 40,6 % ve skupině 30-35 let až po 100 % v nejstarší skupině 51-55 let (graf 1).

Průměrný BMI ve skupině pravidelně menstruujících (24,2) byl významně nižší než průměrný BMI ve skupině nepravidelně menstruujících (27,9) (Mann-Whitneyův test; P < 0,001). Logistická regresní analýza však neprokázala žádnou interakci BMI s vlivem věku na pravidelnost cyklu, což naznačuje, že vztah mezi věkem a pravidelností cyklu nebyl ovlivněn BMI. Porovnáním skutečného BMI s historickým BMI bylo možné vypočítat úbytek hmotnosti v průběhu let u 191 pacientek. Pacientky jsme rozdělili do dvou skupin: skupina se stálou hmotností nebo přírůstkem hmotnosti, skupina A (n = 132) a skupina s úbytkem hmotnosti, skupina B (n = 59). Ve skupině A mělo pravidelné cykly 58 % (77/132) ve srovnání s 61 % (36/59) ve skupině B, což se významně nelišilo (χ2: P = 0,73). Pro tuto analýzu jsme vytvořili jednu věkovou skupinu nad 41 let (kvůli malému počtu pacientek ve třech starších věkových skupinách), abychom získali větší statistickou sílu. Testy χ2 pro lineární trend kratších menstruačních cyklů s rostoucím věkem byly v obou skupinách BMI podobné, jak je znázorněno na obrázku 2. V logistické regresní analýze pokles hmotnosti neovlivnil vliv věku na pravidelnost cyklu.

V celkové skupině 205 pacientek byl hirsutismus častější ve skupině nepravidelně (62,2 %) než ve skupině pravidelně menstruujících (48,2 %).8 %), ale statisticky se nelišily (P = 0,06).

Předchozí léčba klomifen citrátem nebo gonadotropiny k indukci ovulace se mezi pravidelně a nepravidelně menstruující skupinou nelišila (klomifen citrát: P = 0,45, gonadotropiny: P = 0,84). K otěhotnění (včetně potratů a mimoděložního těhotenství) došlo u 87,8 % pravidelně menstruující skupiny a u 84,1 % nepravidelně menstruující skupiny (P = 0,46). Etnický původ nebo kuřácké návyky (skutečné kouření nebo v letech kouření) nevykazovaly mezi skupinami žádné rozdíly. Při provedení logistické regresní analýzy pro hirsutismus, předchozí léčbu klomifen citrátem, předchozí léčbu gonadotropiny, předchozí těhotenství, etnický původ, kouření nebo interakce těchto proměnných s věkem žádná z proměnných neovlivnila vliv věku na pravidelnost menstruačního cyklu. V postupné logistické regresi se všemi proměnnými byl věk první a nejvýznamnější proměnnou, po níž měl určitý význam pouze BMI.

Změna pravidelnosti menstruačního cyklu podle pacientky

Z 205 pacientek 144 odpovědělo, že se jejich menstruační cyklus změnil, u 137 (95 %) se zkrátil a u sedmi (5 %) prodloužil. Zbývající pacientky (n = 19) nebyly schopny určit žádnou změnu. Padesát pacientek uvedlo, že se vzorec změnil po porodu, dvě po zhubnutí, dvě zmínily stres a 90 pacientek nepoznalo žádnou událost, po které by se vzorec cyklu změnil.

Diskuse

Výsledky naší studie ukazují, že ženy s PCOS získávají pravidelný menstruační cyklus ve stáří. Tento zjevný vliv stárnutí na délku cyklu zůstává významný i po korekci na možné matoucí faktory, jako je BMI, úbytek hmotnosti nebo hirsutismus. Je známo, že úbytek hmotnosti může vést k pravidelným menstruačním cyklům a spontánním těhotenstvím díky příznivějšímu ovariálnímu prostředí pro růst folikulů prostřednictvím nižší koncentrace inzulinu a inzulinu podobného růstového faktoru (IGF)-I (Franks, 1989; Pasquali et al., 1989; Kiddy et al., 1990, 1992). V naší studii však hubnoucí ženy vykazovaly stejnou tendenci k získávání pravidelných cyklů jako hubnoucí ženy. Zdá se, že vliv stárnutí je nadřazen jakémukoli vlivu BMI nebo úbytku hmotnosti.

Několik studií uvádí účinnost klínového řezu při získávání pravidelných cyklů u pacientek s PCOS. V celosvětovém přehledu 1079 pacientek s PCOS po klínovité resekci bylo zaznamenáno široké rozmezí normalizace na pravidelné cykly u 6-95 % a těhotenství u 13-89 % (Goldzieher, 1981) (původní studie: Goldzieher a Green, 1962). V jiné studii (Buttram a Vaquero, 1975) došlo ke zlepšení menstruačního cyklu u 93,7 % ze 173 pacientek s klínovým řezem (31,8 % přechodně). Vysvětlením tohoto účinku klínovité resekce na menstruační cyklus by mohlo být, že akutní zmenšení kohorty folikulů vede v polycystickém vaječníku k nové rovnováze mezi FSH a inhibinem B. Kombinace oligo- nebo amenorey a zvětšené kohorty antrálních folikulů u PCOS může být způsobena produkcí inhibinu B antrálními folikuly. Groome et al. (1996) zjistili zvýšení inhibinu B v časné folikulární fázi souběžně s FSH, ale s maximální hodnotou 4 dny po vrcholu FSH. Naznačili, že inhibin B může být produkován malými antrálními folikuly i vybraným dominantním foliklem (Groome et al., 1996). Produkci inhibinu B malými antrálními folikuly podporuje pozorování produkce mRNA β-B podjednotky inhibinu v těchto folikulech (Roberts et al., 1993). Jak již bylo dříve uvedeno (Anderson et al., 1998; Lockwood et al., 1998), bazální inhibin B je u pacientek s PCOS zvýšený. Tento zvýšený inhibin B, produkovaný zvětšenou skupinou antrálních folikulů, vysvětluje relativně nízkou hladinu FSH u žen s PCOS a stagnaci selekčního procesu dominantního folikulu, což vede k zastavení růstu folikulů a následně k poruchám cyklu. Snížení počtu antrálních folikulů, jak se provádí klínovou resekcí, by vedlo ke snížení bazální koncentrace inhibinu B a následně k relativnímu zvýšení FSH, což by vyvolalo růst folikulů a spontánní ovulaci. Pro toto vysvětlení svědčí zjištění Lockwooda et al. (1998), kteří léčili čtyři ženy s PCOS laparoskopickou diatermií a zjistili normalizaci koncentrace inhibinu B po operaci (Lockwood et al., 1998).

Dahlgren et al. (1992a) poprvé zmínili výskyt pravidelných menstruačních cyklů u starších pacientek s PCOS. V dlouhodobé sledovací studii vyšetřila 33 pacientek ve věku 44-59 let, zaklíněných před 20-30 lety. Když předoperačně bylo 81 % a pooperačně 61 % těchto pacientek oligomenoreických, zůstalo v poslední dekádě pouze 28 % pacientek s oligomenoreou (Dahlgren et al., 1992). Tato zpráva ukazuje směrem k vlivu věku na normalizaci menstruačních cyklů u pacientek s PCOS. Naše studie to potvrzuje u pacientek s PCOS, které dosud nebyly zaklíněné. Předpokládáme, že tento jev souvisí s úbytkem kohorty folikulů v důsledku stárnutí (Faddy et al., 1992). Také stárnutí vaječníků vede k nové rovnováze mezi inhibinem B a FSH v časné folikulární fázi. To lze vyvodit z nedávných publikací (Klein et al., 1996; Reame et al., 1998; Welt et al., 1999), které porovnávaly koncentrace FSH, inhibinu A a B v časné folikulární fázi u starších ovulujících žen a u mladších ovulujících žen. Ve všech třech studiích byla průměrná koncentrace inhibinu B u starších žen významně nižší. Longitudinální studie Welta et al. (1999) ukázala, že pokles inhibinu B předchází poklesu inhibinu A a zdá se, že je nejčasnějším markerem poklesu ve folikulární kohortě (Welt et al., 1999).

Údaje z naší studie navíc naznačují, že léčba perorálními kontraceptivy u stárnoucích žen s PCOS není vždy nutná, což má klinický význam s ohledem na zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění a cukrovky u žen s PCOS (Mattson et al., 1984; Wild et al., 1985; Conway et al., 1992; Dahlgren et al., 1992b; Talbott et al., 1995; McKeigue, 1996).

Naše studie závěrem ukazuje, že ženy s PCOS získávají při stárnutí pravidelný menstruační cyklus. Domníváme se, že vznik nové rovnováhy mezi inhibinem B a FSH v polycystických vaječnících, způsobený výhradně ztrátou folikulů v důsledku procesu stárnutí vaječníků, může vysvětlit výskyt těchto pravidelných cyklů. K potvrzení tohoto tvrzení je třeba provést měření inhibinu B a FSH u starších žen s PCOS. V neposlední řadě naše zjištění podporují hypotézu, že zvětšená kohorta antrálních folikulů je hlavním faktorem v etiologii PCOS.

. Tato studie byla finančně podpořena společností Ferring b.v., Nizozemsko.

.