Na konci roku 2019 bylo v čínském městě Wuhan v provincii Hubei hlášeno ohnisko nového koronaviru (2019-nCoV). Ohnisko se stalo celosvětovou pandemií. Zdá se, že tento virus je mnohem nakažlivější než koronavirus těžkého akutního respiračního syndromu (SARS) (SARS-CoV) a koronavirus blízkovýchodního respiračního syndromu (MERS) (MERS-CoV). Do konce 8. června 2020 bylo celosvětově potvrzeno více než 7 000 000 případů koronavirového onemocnění 2019 (COVID-19) s téměř 400 000 úmrtími.

Sekvenování genomu v plné délce odhalilo, že 2019-nCoV sdílí 79,5 % sekvenční identity se SARS-CoV, a párová analýza sekvence proteinů zjistila, že patří do třídy koronavirů příbuzných SARS . Jak 2019-nCoV, tak SARS-CoV vstupují do hostitelské buňky prostřednictvím stejného receptoru, angiotenzin konvertujícího enzymu 2 (ACE2) . Proto byl tento virus následně přejmenován na SARS-CoV-2. Ačkoli je celková úmrtnost na COVID-19 způsobený virem SARS-CoV-2 nižší než u SARS a MERS, v závažných případech jsou poměrně časté orgánové dysfunkce, jako je syndrom akutní respirační tísně (ARDS), akutní poškození srdce, akutní poškození jater a akutní poškození ledvin. ACE2, homolog angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), který je exprimován v řadě lidských orgánů a tkání, má rozsáhlé biologické aktivity a může působit proti negativní roli systému renin-angiotenzin (RAS) u mnoha onemocnění . Vzhledem k tomu, že protein hrotu SARS-CoV-2 interaguje s ACE2 stejně jako protein SARS-CoV, může mít COVID-19 podobný patogenní mechanismus jako SARS. V tomto přehledu se budeme zabývat úlohou ACE2 u COVID-19 a jeho potenciálními terapeutickými cíli s cílem poskytnout více informací o zvládání této epidemie.

RAS a ACE2

RAS je komplexní síť, která hraje důležitou roli při udržování krevního tlaku i homeostázy elektrolytů a tekutin a ovlivňuje funkci mnoha orgánů, jako jsou srdce, cévy a ledviny . Angiotenzin II (Ang-II), který je nejreprezentativnějším bioaktivním peptidem v RAS, se široce podílí na progresi kardiovaskulárních onemocnění, jako je hypertenze, infarkt myokardu a srdeční selhání . V klasickém RAS renin štěpí substrát angiotenzinogen za vzniku dekapeptidu angiotenzinu I (Ang-I) a poté ACE odstraňuje dvě aminokyseliny na karboxylovém konci Ang-I za vzniku Ang-II (obr. 1). Dosud byly identifikovány tři receptory pro Ang-II a afinity těchto receptorů k Ang-II jsou podobné, v nanomolárním rozmezí . Z těchto receptorů se na Ang-II váže angiotenzinový receptor typu 1 (AT1R), který způsobuje vazokonstrikci, buněčnou proliferaci, zánětlivé reakce, srážení krve a remodelaci extracelulární matrix, zatímco angiotenzinový receptor typu 2 (AT2R) působí proti výše uvedeným účinkům zprostředkovaným AT1R .

V roce 2000 dvě nezávislé výzkumné skupiny objevily ACE2, homolog ACE, který dokáže odstranit karboxykoncový fenylalanin v Ang-II za vzniku heptapeptidu angiotenzin-(1-7) . Navíc při střídavém působení ACE2 a ACE může vznikat angiotensin-(1-7) bez Ang-II (obr. 1). V této metabolické dráze je Ang-I nejprve hydrolyzován ACE2 za vzniku angiotensinu-(1-9) a angiotensin-(1-9) je poté hydrolyzován ACE za vzniku angiotensinu-(1-7). Ang-I může být také přímo přeměněn na angiotenzin-(1-7) endopeptidázami a oligopeptidázami . Vzhledem k vyšší afinitě mezi ACE a Ang-I je častější klasická cesta Ang-II na angiotenzin-(1-7) . Angiotensin-(1-7) se jako ligand váže na receptor MAS spřažený s G-proteinem, který vyvolává opačný účinek než Ang-II a vykonává řadu funkcí v mnoha orgánech/systémech . Kromě katalýzy produkce angiotenzinu-(1-7) se ACE2 podílí na vychytávání aminokyselin ve střevních epiteliálních buňkách .

ACE2 zprostředkovává infekci SARS-CoV-2

Vstup do hostitelských buněk je prvním krokem virové infekce. Hrotový glykoprotein na virovém obalu koronaviru se může vázat na specifické receptory na membráně hostitelských buněk. Předchozí studie ukázaly, že ACE2 je specifický funkční receptor pro SARS-CoV . Zhou et al. prokázali, že SARS-CoV-2 může vstoupit do buněk exprimujících ACE2, ale nikoli do buněk bez ACE2 nebo buněk exprimujících jiné receptory koronaviru, jako je aminopeptidáza N a dipeptidylpeptidáza 4 (DPP4), což potvrzuje, že ACE2 je buněčným receptorem pro SARS-CoV-2 . Další studie ukázaly, že afinita hrotového glykoproteinu SARS-CoV-2 k ACE2 je 10 až 20krát vyšší než afinita SARS-CoV k ACE2 . Pravděpodobný mechanismus vstupu SARS-CoV-2 do hostitelských buněk na základě studií SARS-CoV je zobrazen na obr. 2. Stručně řečeno, receptorová vazebná doména glykoproteinu hrotu se váže na špičku subdomény I ACE2 . Po navázání dojde k aktivaci membránové fúze viru a hostitelské buňky a následně se virová RNA uvolní do cytoplazmy, čímž dojde k infekci. Při infekci virem SARS-CoV je intaktní ACE2 nebo jeho transmembránová doména internalizována společně s virem . Katalyticky aktivní místo ACE2 není okludováno glykoproteinem hrotu a proces vazby je nezávislý na peptidázové aktivitě ACE2 . Některé transmembránové proteinázy (např. disintegrinová a metalopeptidázová doména 17 , transmembránová proteáza serin 2 a TNF-konvertující enzym) a proteiny (např. vimentin a klathrin) se mohou podílet na procesech vazby a fúze membrán . Například ADAM17 může štěpit ACE2 a způsobit tak vylučování ektodomény a TMPRSS2 může štěpit ACE2 a podpořit tak vychytávání viru .

ACE2 je v různé míře exprimován téměř ve všech lidských orgánech. V dýchacím systému tradiční imunohistochemická metoda a nedávno zavedená analýza RNA-seq jednotlivých buněk ukázaly, že ACE2 je exprimován hlavně na alveolárních epiteliálních buňkách typu II, ale slabě se exprimuje na povrchu epiteliálních buněk v ústní a nosní sliznici a nosohltanu, což naznačuje, že plíce jsou primárním cílem SARS-CoV-2 . Kromě toho je ACE2 silně exprimován na buňkách myokardu, buňkách proximálních tubulů ledvin a uroteliálních buňkách močového měchýře a je hojně exprimován na enterocytech tenkého střeva, zejména v ileu . Bezbuněčný virus a virus spojený s fagocytózou makrofágů se může krevním oběhem šířit z plic do jiných orgánů s vysokou expresí ACE2 (obr. 2). Například až 67 % pacientů, u nichž se v průběhu SARS objevil průjem, a poměrně velký počet pacientů s COVID-19 vykazovalo střevní příznaky . Byla zaznamenána aktivní replikace viru v enterocytech tenkého střeva a SARS-CoV-2 byl úspěšně izolován ze vzorků stolice .

ACE2 je spojen s multiorgánovým poškozením u COVID-19

Autopsie pacientů se SARS ukázaly, že infekce SARS-CoV může kromě plic způsobit poškození více orgánů, například srdce, ledvin, jater, kosterního svalstva, centrálního nervového systému a nadledvin a štítné žlázy . Většina kriticky nemocných pacientů s COVID-19 měla také poškození více orgánů, včetně akutního poškození plic, akutního poškození ledvin, poškození srdce, poruchy funkce jater a pneumotoraxu . Stejně jako u SARS a COVID-19 je i u MERS často pozorováno orgánové poškození, zejména gastrointestinálního traktu a ledvin, zatímco výskyt akutního poškození srdce je méně častý . Na rozdíl od SARS-CoV a SARS-CoV-2 využívá MESR-CoV jako vstupní receptor DPP4, který je exprimován především na pneumocytech, vícejaderných epiteliálních buňkách a buňkách bronchiální podslizniční žlázy plic; epiteliálních buňkách ledvin a tenkého střeva a aktivovaných leukocytech . DPP4 není hojně exprimován na buňkách myokardu . To tedy naznačuje, že orgánové postižení a poškození silně souvisí s distribucí receptoru v těle.

Podle výsledků řady studií o SARS by patogeneze COVID-19 měla být komplexní. Zánětlivé reakce vyvolané virem, včetně nadměrné exprese cytokinů a chemokinů, nadměrného náboru zánětlivých buněk, nedostatečné interferonové odpovědi a možné produkce autoprotilátek, jsou považovány za zásadní faktory v patogenezi onemocnění . Prozánětlivé cytokiny (PIC) a chemokiny v plazmě, jako jsou interleukin (IL)-1, IL-6, IL-12, IL-8, monocytární chemoatraktant protein-1 (MCP-1) a interferonem gama indukovaný protein 10 (IP-10), jsou v plazmě pacientů se SARS výrazně zvýšené . Významně zvýšené plazmatické koncentrace těchto PIC byly zjištěny také u pacientů s těžkou formou COVID-19 . Pitevní studie pacientů se SARS dále zjistily, že PIC a MCP-1 byly vysoce exprimovány v SARS-CoV infikovaných ACE2+ buňkách, ale ne ve tkáních bez infikovaných ACE2+ buněk, což naznačuje virem indukované lokální imunitně zprostředkované poškození .

Kromě toho, že ACE2 působí jako receptor pro SARS-CoV a SARS-CoV-2, hydrolyzuje Ang-II na angiotenzin-(1-7) a ACE2/angiotenzin-(1-7)/MAS působí proti negativním účinkům RAS a má protizánětlivé účinky . Několik studií prokázalo, že infekce SARS-CoV může snížit expresi ACE2 na buňkách, a tím narušit fyziologickou rovnováhu mezi ACE/ACE2 a Ang-II/angiotenzin-(1-7) a následně způsobit závažné orgánové poškození . Vzhledem k tomu, že SARS-CoV-2 je druhem koronavirů příbuzných SARS a používá ACE2 jako svůj receptor, může se snížení exprese ACE2 podílet na mnohočetném orgánovém poškození u COVID-19.

Na základě předchozích studií o SARS a nedávných studií o SARS-CoV-2 je níže popsáno mnohočetné orgánové poškození u COVID-19 (obr. 3) a možná role ACE2 v orgánovém poškození.

Akutní poškození plic

Ačkoli je úmrtnost u COVID-19 nižší než u SARS a MERS, četní pacienti mají po infekci akutní poškození plic (ALI) . Podobně jako u patologických rysů SARS a MERS bylo i u COVID-19 pozorováno závažné difuzní poškození alveolů, jako je rozsáhlý edém, tvorba hyalinní membrány, zánětlivé infiltráty, tvorba mikrotrombů, organizace a fibróza, ale s větším množstvím buněčných fibromyxoidních exsudátů v alveolech a malých dýchacích cestách . Úloha RAS a ACE2 v ARDS/ALI přitahuje velkou pozornost od vypuknutí SARS v roce 2003. Klinické studie zjistily, že polymorfismus inzerce/delece ACE může souviset se závažností ARDS . Vysoké hladiny Ang-II v plicích mohou zvýšit permeabilitu cév a způsobit plicní edém . Několik studií odhalilo ochranné účinky osy ACE2/angiotenzin-(1-7)/MAS v plicích. Zmírňuje plicní zánět, fibrózu a plicní arteriální hypertenzi a také inhibuje růst nádorových buněk, nádorovou angiogenezi a metastazování nádorů . V různých zvířecích modelech ALI vykazovaly myši s vyřazeným ACE2 zvýšenou vaskulární permeabilitu, zvýšený plicní edém, akumulaci neutrofilů a výrazné zhoršení funkce plic ve srovnání s kontrolními myšmi divokého typu . Injekce rekombinantního lidského proteinu ACE2 nebo blokátorů AT1R myším s ACE2-knockoutem by mohla snížit stupeň ALI .

Infekce virem SARS-CoV výrazně snižuje expresi ACE2 v myších plicích . Další experimenty ukázaly, že pouhá vazba rekombinantního SARS-CoV spike-Fc na lidský a myší ACE2 může vést ke snížení exprese ACE2 na povrchu buněk . Protein spike-Fc zhoršil kyselinou indukovanou ALI u myší divokého typu, ale neovlivnil závažnost plicního selhání u ACE2-knockoutovaných myší, což naznačuje, že účinek proteinu spike na ALI je specifický pro ACE2 . Studie týkající se chřipky rovněž zjistily, že ACE2 byl po infekci virem H1N1 významně downregulován . Deficit ACE2 významně zhoršil patogenezi u infikovaných myší a inhibice AT1 zmírnila závažnost poškození plic vyvolaného virem chřipky H7N9 . Hladiny Ang-II byly navíc zvýšené u pacientů infikovaných virem H5N1 a H7N9, což souviselo se závažností poškození plic a předpovídalo fatální následky u pacientů infikovaných virem H7N9 . U pacientů s COVID-19 byly plazmatické hladiny Ang-II výrazně zvýšené a lineárně souvisely s virovou zátěží a poškozením plic . Všechna tato zjištění naznačují, že RAS a downregulace ACE2 přispívají k patogenezi poškození plic u COVID-19.

Akutní poškození srdce

Srdce hojně exprimuje ACE2, což naznačuje, že je zranitelné vůči infekci SARS-Cov-2 . Pitvy pacientů se SARS odhalily, že 35 % z nich (7 z 20) bylo pozitivních na genom SARS-CoV v srdeční tkáni a pacienti se srdeční infekcí SARS-CoV měli agresivnější průběh onemocnění a dřívější úmrtnost než pacienti bez této infekce . U pacientů se SARS a poškozením myokardu byl pozorován edém stromatu myokardu, infiltrace zánětlivými buňkami a atrofie vláken srdečního svalu . Poškození srdce je u těžce nemocných pacientů s COVID-19 poměrně časté a zjistili jsme, že časné akutní poškození myokardu bylo spojeno s vyšším rizikem úmrtí .

Byla dobře prokázána příznivá role osy ACE2/angiotenzin-(1-7)/MAS v srdci . Může vyvolat vazorelaxaci koronárních cév, inhibovat oxidační stres, zmírnit patologickou srdeční remodelaci a zlepšit postischemickou funkci srdce . Exprese ACE2 se obvykle zvyšuje v počáteční fázi poškození srdce, ale s postupujícím onemocněním klesá . Vyřazení ACE2 u myší vede k hypertrofii myokardu a intersticiální fibróze a urychluje srdeční selhání . Kromě toho knockout ACE2 u myší zhoršuje srdeční dysfunkci způsobenou diabetem . U myší infikovaných SARS-CoV i u lidí je exprese ACE2 v buňkách myokardu výrazně snížena . Podle nedávných studií a našich údajů má značný počet pacientů s těžkým onemocněním jako komorbiditu hypertenzi . U těchto jedinců mohlo dojít k nadměrné aktivaci RAS již před infekcí. Výrazné snížení regulace ACE2 a zvýšení regulace Ang-II u COVID-19 má za následek nadměrnou aktivaci RAS a ztráta ochranných účinků angiotenzinu-(1-7) může zhoršovat a udržovat srdeční poškození.

Poškození trávicího systému

Gastrointestinální trakt, zejména střevo, je zranitelný vůči infekcím SARS-CoV a SARS-CoV-2 . Částice SARS-CoV byly zjištěny v epiteliálních buňkách střevní sliznice, nikoli však v jícnu a žaludku . Hlavním patologickým nálezem ve střevech pacientů se SARS bylo vyčerpání slizniční lymfatické tkáně . V trávicím traktu byl zjištěn pouze mírný ložiskový zánět . Tyto nálezy mohou vysvětlovat, proč gastrointestinální projevy u COVID-19 nejsou závažné a jsou přechodné.

Mnoho pacientů s COVID-19 vykazuje v průběhu infekce mírné až střední zvýšení sérových hladin alaninaminotransferázy (ALT) a/nebo aspartátaminotransferázy (AST) . Pitvy pacientů se SARS odhalily tukovou degeneraci, nekrózu hepatocytů a buněčnou infiltraci jater . SARS-CoV však nebyl v jaterní tkáni většiny pitvaných pacientů zjištěn . Imunohistochemie i jednobuněčná analýza RNA-seq ukázaly, že hepatocyty, Kupfferovy buňky a endotelová výstelka sinusoidů byly pro ACE2 negativní; pouze cholangiocyty byly pro ACE2 pozitivní . Gama-glutamyltranspeptidáza (GGT), která odráží poškození cholangiocytů, byla u některých pacientů s COVID-19 zvýšená . Tato zjištění naznačují, že většina akutních jaterních poškození nemusí být způsobena virovou infekcí, ale s vysokou pravděpodobností je způsobena jinými příčinami, jako je hepatotoxicita léků, hypoxie a systémový zánět. Je třeba dále zkoumat, zda SARS-CoV-2 způsobuje poškození žlučových cest vazbou s ACE2 na cholangiocytech.

Akutní poškození ledvin

ACE2 je vysoce exprimován v ledvinách, zejména v apikálních membránách proximálních tubulárních epiteliálních buněk, což naznačuje, že ledviny jsou dalším cílem SARS-CoV-2 . Nerovnováha mezi Ang-II a angiotenzinem-(1-7) způsobená nedostatkem ACE2 může navíc zhoršovat zranitelnost ledvin vůči dalším faktorům způsobujícím akutní poškození ledvin (AKI) . SARS-CoV byl zjištěn v epiteliálních buňkách distálních tubulů a virové sekvence byly identifikovány ve vzorcích moči některých pacientů . SARS-CoV-2 byl rovněž izolován ze vzorků moči . Retrospektivní analýza 536 pacientů se SARS ukázala, že u 6,7 % pacientů došlo v průběhu onemocnění k akutnímu poškození ledvin . Rozsáhlá kohortová studie z New Yorku ukázala, že výskyt AKI u pacientů s COVID-19 mohl dosáhnout 36,6 % .

Jiná orgánová a tkáňová poškození

Slinivka

Buňky slinivky vysoce exprimují ACE2, což naznačuje, že COVID-19 může mít vliv na slinivku . Bylo zjištěno, že až 16 % pacientů s těžkou formou COVID-19 má zvýšenou hladinu amylázy a lipázy v séru, přičemž 7 % pacientů vykazuje na CT snímcích doprovodné významné změny slinivky břišní . U pacientů s COVID-19 byl zaznamenán klinický obraz akutní pankreatitidy . ACE2/angiotenzin-(1-7) hraje ochrannou roli při diabetu tím, že zlepšuje přežívání β buněk pankreatu, stimuluje sekreci inzulinu a snižuje inzulinovou rezistenci . Studie ukázaly, že ve srovnání s pacienty s pneumonií bez SARS se u mnohem více pacientů se SARS, kteří neměli předchozí diabetes a nebyli léčeni steroidy, vyvinul během hospitalizace akutní diabetes závislý na inzulínu . Hladina glukózy v plazmě a diabetes jsou navíc nezávislými prediktory úmrtnosti u pacientů se SARS . Při pitvách některých pacientů se SARS byla zjištěna atrofie a amyloidní degenerace většiny pankreatických ostrůvků, což naznačuje, že virus způsobuje poškození ostrůvků . COVID-19 proto může podobně jako SARS ovlivňovat i funkci slinivky břišní a hladina glukózy by měla být pečlivě sledována, zejména u pacientů s diabetem nebo léčených glukokortikoidy.

Kosterní svalstvo

Svalová slabost a zvýšená hladina kreatinkinázy (CK) v séru byly pozorovány u více než 30 % pacientů se SARS . Mírně až středně zvýšené hladiny CK byly pozorovány také u pacientů s COVID-19 při přijetí . V tkáních kosterního svalstva byla pozorována nekróza a atrofie myofibril, ale elektronovou mikroskopií nebyly zjištěny žádné částice SARS-CoV . Nedávné studie odhalily, že RAS hraje důležitou roli v patogenezi různých poruch kosterního svalstva a osa ACE2/angiotenzin-(1-7)/MAS působí ochranně proti svalové atrofii . Nicméně není jasné, zda SARS-CoV-2 napadá svaly a zda downregulace ACE2 souvisí s myopatií.

Centrální nervový systém

ACE2 je široce zastoupen v mozku, převážně v neuronech, a podílí se na nervové regulaci širokých fyziologických funkcí, jako jsou kardiovaskulární a metabolické aktivity, reakce na stres a neurogeneze . Na myším modelu SARS-CoV pronikl do mozku přes čichový bulbus a poté se rozšířil transneuronálně do dalších oblastí . U mnoha pacientů s COVID-19 byly zaznamenány čichové a chuťové dysfunkce, což naznačuje zapojení čichového bulbu do infekce SARS-CoV-2 . SARS-CoV byl izolován ze vzorků lidské mozkové tkáně . Pitvy prokázaly edém a fokální degeneraci neuronů v mozku pacientů se SARS . Mnoho pacientů (78/214) mělo neurologické projevy v COVID-19 a SARS-CoV-2 byl zjištěn v mozkomíšním moku pacienta s encefalitidou . Vzhledem k tomu, že SARS-CoV-2 má mnohem vyšší afinitu ke svému receptoru (ACE2) než SARS-CoV, mohl by být první z nich schopen infikovat a poškodit centrální nervový systém.

Cévy

ACE2 je také exprimován v endoteliálních buňkách malých a velkých cév a cévní endotel může produkovat angiotenzin-(1-7) . Osa ACE2/angiotenzin-(1-7)/MAS vyvolává v cévách vazodilatační, antiproliferativní a antitrombotické účinky . RNA SARS lze detekovat v endoteliích malých žil v mnoha tkáních . Hladiny D-dimerů v plazmě jsou u těžce nemocných pacientů s COVID-19 výrazně zvýšené a výskyt diseminované intravaskulární koagulace (DIC) v časné fázi onemocnění není vzácný. Virová infekce a zánětlivé reakce poškozují integritu cévního endotelu, což způsobuje zvýšenou permeabilitu, aktivaci koagulace a poruchy mikrocirkulace, které mohou přispívat k orgánovému poškození u COVID-19 .

Potenciální cíle a léčiva

Jelikož ACE2 je receptorem pro SARS-CoV i SARS-CoV-2 a některé transmembránové proteinázy, jako ADAM17 a TMPRSS, se podílejí na procesech vazby a fúze membrán, mohou být tato místa potenciálními cíli při vývoji protivirových léčiv pro léčbu COVID-19. Například vzorky séra od pacientů s rekonvalescentním SARS mohou neutralizovat vstup SARS-CoV-2 do hostitelských buněk poháněný hrotem, což naznačuje, že vakcíny zaměřené na protein hrotu budou slibné . Studie zjistily, že monoklonální protilátky specifické pro SARS-CoV a rekombinantní ACE2-Ig mohou účinně neutralizovat SARS-CoV-2 a hexapeptid receptorové vazebné domény proteinu spike se váže na ACE2, čímž blokuje vstup SARS-CoV .

Snížení regulace ACE2 v orgánech po infekci virem narušuje lokální rovnováhu mezi osou RAS a ACE2/angiotenzin-(1-7)/MAS, což může souviset s poškozením orgánů. Studie na zvířatech zjistily, že léčba inhibitory ACE (ACEI) může zvýšit plazmatické hladiny angiotenzinu-(1-7), snížit plazmatické hladiny Ang-II a zvýšit srdeční expresi ACE2, zatímco blokátory receptorů pro angiotenzin II (ARB) mohou zvýšit plazmatické hladiny Ang-II i angiotenzinu-(1-7) a srdeční expresi a aktivitu ACE2 . Použití ACEI/ARB, inhibitorů reninu a analogů angiotenzinu-(1-7) tedy může zmírnit orgánová poškození blokováním renin-angiotenzinové dráhy a/nebo zvýšením hladiny angiotenzinu-(1-7) . Jiné studie na zvířatech ukázaly, že ALI zprostředkovanou hrotem SARS-CoV nebo virem chřipky u myší lze zachránit použitím ARB . V populační studii aplikace ACEI a ARB významně snížila 30denní úmrtnost pacientů s pneumonií vyžadující hospitalizaci . Existují také obavy, že léčba ACEI/ARB může usnadnit infekci a zvýšit riziko vzniku závažné a smrtelné COVID-19 zvýšením hladiny exprese ACE2 v cílových orgánech . Dvě velké kohortové studie však ukázaly, že užívání ACEI/ARBs nebylo spojeno se zvýšeným výskytem infekce SARS-CoV-2, ale bylo spojeno s nižším rizikem úmrtí ze všech příčin u hospitalizovaných pacientů . K ověření ochranných účinků ACEI/ARBs u COVID-19 jsou zapotřebí další studie.