La importancia de la reducción del colesterol plasmático en la atenuación del riesgo cardiovascular (CV) ha quedado claramente demostrada en grandes ensayos clínicos con estatinas. Sin embargo, a pesar de los claros riesgos de la hiperlipidemia y de los beneficios demostrados de los tratamientos hipolipemiantes, actualmente sólo una minoría de los pacientes alcanza los objetivos de tratamiento recomendados para el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la práctica clínica.1,2 Se están tratando más pacientes que nunca para reducir los lípidos, pero sigue habiendo un grado sustancial de infratratamiento. Esto se debe a una serie de factores, como el incumplimiento por parte de los pacientes, los problemas de tolerabilidad, el seguimiento variable por parte de los médicos, el hecho de que los pacientes no reciban las dosis adecuadas de los fármacos hipolipemiantes disponibles y que los propios fármacos no sean óptimos.
Las estatinas se prescriben de forma generalizada y están establecidas como tratamiento de primera línea para la prevención primaria y secundaria de la enfermedad arterial coronaria. Sin embargo, el beneficio del tratamiento varía entre los pacientes. Las variaciones genéticas pueden contribuir a las variaciones interindividuales en la eficacia clínica del tratamiento farmacológico, y se han realizado avances significativos en la identificación de polimorfismos genéticos comunes que influyen en la capacidad de respuesta al tratamiento con estatinas. Hasta la fecha, se han investigado más de 30 genes candidatos relacionados con la farmacocinética y la farmacodinámica de las estatinas como posibles determinantes de la capacidad de respuesta al fármaco en términos de reducción del colesterol LDL.3
También existe un vínculo importante entre la absorción del colesterol en la dieta y la producción de colesterol. La inhibición de la síntesis de colesterol con estatinas aumenta la absorción de colesterol, y la disminución de la absorción de colesterol aumenta la síntesis de colesterol. Esto explica en parte por qué es difícil alcanzar los objetivos de LDL en muchos pacientes. La reserva intestinal de colesterol es también una fuente importante de colesterol sanguíneo y procede de la secreción biliar y de la dieta. Aproximadamente la mitad del colesterol intestinal se absorbe en el torrente sanguíneo. La absorción de un exceso de colesterol puede aumentar la cantidad de colesterol almacenado en el hígado, lo que provoca un aumento de la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y de la formación de colesterol LDL, así como una regulación a la baja de la actividad de los receptores LDL, lo que conduce a un aumento de los niveles de colesterol LDL en plasma. Las variaciones genéticas en los loci de genes que afectan a la absorción intestinal de colesterol incluyen la apolipoproteína (apo) E4; los transportadores de cassette de unión a adenosina trifosfato G5 y G8; la producción de colesterol, como la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMGCoa) reductasa; y el catabolismo de las lipoproteínas, como la apoB y el receptor de LDL. Todos ellos pueden desempeñar un papel en la modulación de la capacidad de respuesta, así como los genes implicados en el metabolismo de las estatinas, como el citocromo P450.3
Metabolismo del colesterol con énfasis en la síntesis y la absorción
Los niveles de colesterol en el ser humano dependen de varios procesos interrelacionados: su síntesis (principalmente en el hígado, los órganos endocrinos, el músculo y la piel), la absorción a partir de la dieta y la excreción en la bilis (véase la figura 1). El equilibrio entre estos procesos varía entre los individuos, ya que algunos pueden tener una contribución relativamente grande de la síntesis hepática, mientras que otros pueden tener una alta absorción en la dieta. Del colesterol que se absorbe en el intestino, aproximadamente el 75% procede de fuentes biliares que se someten a la circulación enterohepática, mientras que las fuentes dietéticas representan aproximadamente el 25% (véanse las figuras 2 y 3).4 Mientras que la absorción intestinal de los ácidos biliares es esencialmente completa en condiciones normales, la absorción de colesterol en voluntarios adultos sanos es variable, con un 29-81% (media del 56%) absorbido en el intestino delgado. Este rango de variabilidad se ha observado en muchos estudios en los que la absorción de colesterol oscilaba entre el 25 y el 75%.4
En sujetos que consumen una dieta consistente, tanto la absorción fraccional como la absoluta de colesterol se asocian negativamente con la síntesis de colesterol.5 Este proceso dinámico responde a la dieta. Una dieta típica norteamericana contiene aproximadamente 450 mg de colesterol al día (de los cuales se absorbe el 55%), mientras que la síntesis de colesterol en una dieta tan modesta es de 11-13 mg/kg/día.6 La reducción de la eficiencia de absorción y la reducción de la síntesis de colesterol, que se ha relacionado mecánicamente con la reducción de la actividad de la HMGCoa reductasa, son los principales mecanismos compensatorios del aumento de la ingesta dietética. Otros mecanismos, como el aumento de la reexcreción biliar de colesterol o el aumento de los ácidos biliares fecales, desempeñan un papel menor en el proceso de compensación6 , y el aumento de la síntesis de ácidos biliares es variable. McNamara y sus colegas investigaron los efectos de la alteración del colesterol dietético y de la calidad de la grasa de poliinsaturada a saturada en las dietas para determinar cuál es el determinante más importante del colesterol sérico. Cuando se aumenta el colesterol de la dieta de 250 mg al día a 800 mg al día, se encontró una menor eficiencia en la absorción del colesterol y una menor síntesis hepática. Sin embargo, el principal determinante de los niveles de colesterol en plasma fue la calidad de la grasa de las comidas.7 La respuesta del colesterol plasmático al aumentar el colesterol de la dieta en 100 mg/día es, por término medio, de sólo 2,2 mg/dl (véase la figura 4).
McNamara y sus colegas demostraron que, aunque aproximadamente dos tercios de los sujetos pueden compensar el aumento de la ingesta de colesterol, el determinante más importante y más constante de los niveles de colesterol total (CT) y de colesterol LDL en plasma era la calidad de la grasa de la dieta (saturada frente a insaturada) que el contenido de colesterol per se.7 Un ejemplo extremo de la estrecha regulación de estos procesos es el informe de un caso de un hombre que come 25 huevos (5 g de colesterol) al día pero tiene un colesterol plasmático normal. Este hombre sólo absorbió el 18% del colesterol de la dieta, en comparación con el 55% de los controles que consumían una media de 220 mg de colesterol al día.8 De hecho, la síntesis de colesterol endógeno disminuye con el aumento del consumo de la dieta; se trata de una respuesta gradual dentro del rango normal de consumo diario de colesterol de 26 a 650 mg.9 La supresión de la síntesis de colesterol endógeno se observa en los masai de África oriental, que tienen un colesterol sérico bajo y una baja prevalencia de aterosclerosis evaluada por la histología en la necropsia, a pesar de una dieta rica en grasas y colesterol (compuesta principalmente por leche de ganado cebú, sangre de vaca y carne ocasional, que aporta el 66% de las calorías procedentes de la grasa y 600-2.000 mg de colesterol al día) y una elevada absorción de colesterol en la dieta.10 Se calcula que entre el 15 y el 25% de la población es hiperresponsiva al colesterol alimentario. Los hiperrespondedores al colesterol de la dieta experimentan una respuesta casi tres veces mayor al colesterol de la dieta en comparación con el resto de la población (véase la Tabla 1).
El hecho de que un paciente determinado absorba principalmente el colesterol («absorbente»), sintetice el colesterol («sintetizador») o muestre un fenotipo intermedio («mixto») puede ser importante para el tratamiento hipolipemiante. Los individuos que son hiperabsorbentes de colesterol no sólo pueden tener niveles de lípidos y lipoproteínas notablemente diferentes de los que tienen un fenotipo sintetizador; su respuesta al tratamiento con estatinas también puede ser subóptima. El protocolo del ensayo del Estudio Escandinavo de Supervivencia de la Simvastatina (4S) preespecificó un aumento de la dosis de simvastatina de 20 a 40 mg/día en los pacientes que no alcanzaron un CT de tratamiento inferior a 5,2 mmol/l a las seis semanas.11
En otro subestudio del ensayo 4S, se determinó el colestanol en 867 pacientes al inicio del estudio antes de la asignación aleatoria a placebo o simvastatina y se estratificó a la población en cuartiles de relación colestanol:colesterol.13 Los que se encontraban en el cuartil más bajo, que representaban a los pacientes con más síntesis de colesterol y menos absorción de colesterol, tuvieron las mayores respuestas en el colesterol sérico a la simvastatina y la mayor reducción de los esteroles precursores; esto es coherente con la mayor inhibición de la síntesis de colesterol en los pacientes que sintetizan principalmente colesterol a pesar de que a más pacientes que son malos sintetizadores de colesterol se les aumentó la dosis de simvastatina.
Se han comunicado datos similares con atorvastatina, donde 20 ó 40 mg/día (media de 29 mg/día) durante un año aumentaron el campesterol en aproximadamente un 80% y redujeron el lathosterol en un 50%. Esta reducción de los precursores del colesterol se correlacionó con la reducción del CT. Resulta interesante que, al igual que con la simvastatina, los pacientes que tenían niveles basales más elevados de marcadores de absorción de colesterol presentaban una peor respuesta del colesterol LDL a la atorvastatina.14 Estos resultados, que muestran cambios en los marcadores de síntesis y absorción de colesterol, se han confirmado en los ensayos de intervención con estatinas que utilizaron el balance de esteroles y la absorción fraccionada.15 Este aumento de rebote en la absorción de colesterol con el uso de estatinas puede explicar por qué una pequeña proporción de pacientes tratados tiene una respuesta disminuida a las estatinas en el seguimiento a largo plazo.16
De igual modo, también se ha demostrado que la inhibición de la absorción de colesterol produce aumentos de rebote en la síntesis de colesterol. Los pacientes con una absorción de colesterol inhibida, por ejemplo, los que padecen resecciones intestinales o enfermedad celíaca, presentan un aumento de la síntesis de colesterol determinado por el balance de esteroles y el aumento de los niveles de los marcadores de síntesis.17 Este efecto también se observa con la farmacoterapia. La ezetimiba redujo la absorción fraccional de colesterol del 50 al 23%, una reducción del 54% (p<0,001), y este efecto también fue confirmado por las reducciones de las relaciones campesterol y sitosterol:colesterol del 41 y el 34%, respectivamente. Por el contrario, la ezetimiba 10 mg/día aumentó la síntesis en un 89% (p<0,001) por equilibrio de esteroles y también aumentó el sustituto válido de la síntesis de colesterol, la relación latoesterol:colesterol, en un 72% (p<0,001).18
De la misma manera, la alimentación con ésteres de estanol para reducir la absorción de colesterol disminuye los marcadores de absorción (colestanol y esteroles vegetales), mientras que el aumento de los esteroles precursores del colesterol y el aumento de la relación esterol precursor:esterol vegetal se correlacionaron negativamente con la respuesta del colesterol LDL a la alimentación con ésteres de estanol.19
De un subgrupo de 4S, los pacientes en tratamiento con estatinas seleccionados por una elevada relación colestanol:colesterol de base (indicativa de una importante absorción de colesterol) tuvieron una reducción del 7% del CT y del 12% del colesterol LDL tras ser tratados con margarina de éster de sitostanol, mientras que los que tenían una relación colestanol:colesterol baja no tuvieron una reducción significativa del CT o del colesterol LDL.20 No debe subestimarse la importancia clínica de la inhibición de la absorción del colesterol, ya que la inhibición casi completa de esta vía en los diabéticos de tipo 2 con una combinación de neomicina y margarina de éster de estanol redujo el colesterol LDL en un 37%.21
En un análisis de subgrupos de 868 pacientes inscritos en el estudio 4S, los que se encontraban en el cuartil más alto de colestanol:colesterol no obtuvieron ningún beneficio clínico del tratamiento con simvastatina y tuvieron un riesgo 2,2 veces mayor de sufrir eventos cardíacos importantes en comparación con los pacientes del cuartil más bajo.22 Así pues, la falta de respuesta de los lípidos séricos en los pacientes que tienen un fenotipo «absorbente» se traduce en un mayor riesgo de tener un punto final clínico duro. Por el contrario, se espera que los pacientes que son hiporrespondedores a las estatinas, es decir, absorbentes, tengan una mayor respuesta a los agentes antirresortivos. En un grupo de pacientes hipercolesterolémicos que recibían tratamiento con estatinas, los hiporrespondedores al tratamiento con estatinas eran hiperrespondedores a la ezetimiba. Esto es coherente con la necesidad de tratar a los pacientes individuales con diferentes modalidades terapéuticas.23 De hecho, las respuestas individuales a la ezetimiba oscilaron entre un 6 y un 60% de reducción del colesterol LDL; esto contrasta con la media del 20% notificada en los estudios de población en los que no se realiza ningún análisis de la variación interindividual.
La comprensión del metabolismo del colesterol también puede ser útil para orientar el tratamiento de los pacientes con hipercolesterolemia familiar, además de los pacientes «normales». En los pacientes heterocigotos para la hipercolesterolemia familiar, un mayor nivel de ácido mevalónico en plasma (un sustituto de la síntesis de colesterol)24 predijo una buena respuesta al tratamiento con estatinas y aquellos con una buena respuesta mostraron una mayor reducción de las concentraciones de ácido mevalónico en plasma con el tratamiento. Además, el genotipo E4, que se ha asociado a una absorción relativamente mayor del colesterol, era más frecuente en los pacientes con mala respuesta que en los que respondían bien al tratamiento con estatinas en los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica. La gravedad de la mutación subyacente en el receptor de LDL no tenía valor predictivo.25
La mayor prevalencia del síndrome metabólico y de la enfermedad cardiovascular observada en los sudasiáticos, los afroamericanos y los hispanos pone de manifiesto la necesidad de investigar el metabolismo del colesterol en diferentes grupos étnicos. Esta creciente prevalencia de enfermedades cardiovasculares en estas poblaciones está parcialmente relacionada con la vida urbana y la adopción de estilos de vida y dieta occidentales. Aunque recientemente se han realizado pocas evaluaciones formales del metabolismo del colesterol en diferentes grupos étnicos, la extrapolación de los datos disponibles en otros grupos étnicos sugiere que, a medida que las poblaciones propensas a la diabetes aumentan de peso y adquieren un fenotipo de síndrome metabólico, cambian el metabolismo del colesterol de un fenotipo «absorbente» a uno «sintetizador». Varios ensayos sobre estatinas en estas poblaciones, como la Investigación de la Rosuvastatina en sujetos del sur de Asia (IRIS), que ya están pendientes, proporcionarán información valiosa sobre el metabolismo del colesterol en estas poblaciones. La comprensión de los cambios en el metabolismo del colesterol también es importante a la hora de dar consejos dietéticos a nuestros pacientes. Ahora se reconoce que la reducción del colesterol en la dieta no es tan importante como la reducción de las grasas saturadas y la pérdida de peso.
Implicaciones y conclusión
La importancia de reconocer que los factores genéticos y ambientales conducen a diferencias en el metabolismo del colesterol es de importancia clínica para el tratamiento de la hiperlipidemia. Aunque las estatinas seguirán siendo el estándar de oro para el tratamiento de la hipercolesterolemia durante muchos años, muchos pacientes de alto riesgo no logran alcanzar los objetivos de LDL o no toleran las estatinas. Dado que disponemos de opciones terapéuticas para inhibir la absorción y la síntesis del colesterol, podemos adaptar el tratamiento de las LDL de forma individualizada. Es posible reducir el colesterol LDL en más de un 65% al combinar una estatina y ezetimiba. A medida que nos proponemos alcanzar objetivos de colesterol LDL más bajos, tendremos que utilizar con más frecuencia medicamentos combinados. Sin embargo, el conocimiento del metabolismo del colesterol del paciente y, por tanto, la forma óptima de tratar a un determinado paciente puede reducir el coste del tratamiento, minimizar los efectos secundarios debidos a la prescripción innecesaria de medicamentos y, lo que es más importante, aumentar el número de pacientes de alto riesgo que alcanzan su objetivo de colesterol LDL de <1,8mmol/l (70mg/dl).