DISEÑO Y MÉTODOS DE LA INVESTIGACIÓN
Pacientes y procedimientos
Nos propusimos incluir a 400 pacientes con diabetes tipo 2 de entre 30 y 80 años de edad que hubieran recibido un diagnóstico de diabetes después de los 25 años, nunca habían tenido un episodio de cetoacidosis, y cuyo tratamiento para reducir la glucosa en sangre había consistido previamente en agentes orales pero ahora consistía exclusivamente en insulina o en una combinación de insulina y metformina. Se excluyeron las mujeres embarazadas y las que intentaban quedarse embarazadas, los pacientes con un aclaramiento de creatinina estimado por Cockroft-Gault <50 ml/min (17) o una colinesterasa plasmática baja (valor de referencia, ≥3,5 unidades/l) (18), y los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (clase III/IV de la New York Heart Association) u otras enfermedades médicas o psiquiátricas graves.
Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito. Los comités éticos médicos de los tres hospitales participantes aprobaron el protocolo del ensayo. El ensayo se ha realizado y se realiza de acuerdo con la Nota de Orientación sobre Buenas Prácticas Clínicas (CPMP/ICH/135/95) con fecha de 17 de julio de 1996 y de acuerdo con la Declaración de Helsinki (versión revisada de Hong Kong, 1989).
Diseño del estudio
El ensayo HOME se realizó en las clínicas ambulatorias de tres hospitales no académicos (Hoogeveen, Meppel y Coevorden). El diseño del ensayo consistió en tres fases (Fig. 1). En la fase de prerreglamentación, de 12 semanas de duración, se pretendía optimizar el control glucémico mediante la monitorización intensiva de la glucosa y el ajuste de la insulina (objetivo de niveles de glucosa plasmática entre 4 y 7 mmol/l en estado de ayuno y entre 4 y 10 mmol/l postprandiales). Todos los sujetos controlaron sus niveles de glucosa plasmática en casa cada 2 semanas (es decir, justo antes y ∼90 min después del desayuno, la comida y la cena y al acostarse) utilizando el mismo dispositivo de control (Glucotouch; Lifescan, Beerse, Bélgica). Los pacientes comunicaron estos valores por teléfono a una enfermera especializada en el cuidado de la diabetes, quien, si era necesario, aconsejaba ajustar la dosis de insulina o probar otra mezcla de insulina o un horario de inyección. Todos los pacientes fueron tratados con insulina cuatro veces al día (Actrapid antes de las tres comidas e Insulatard ante noctem; Novo Nordisk, Alphen a/d Ryn, Países Bajos) o dos veces al día (mezclas de Actrapid (10-50%) e Insulatard (90-50%) antes del desayuno y la cena: Preparados Mixtard; Novo Nordisk). La titulación individual se llevó a cabo de acuerdo con la buena práctica clínica para alcanzar los niveles de glucosa objetivo y prevenir la hipoglucemia. La enfermera especializada en el cuidado de la diabetes, y si era necesario, aconsejaba ajustar la dosis de insulina o probar otra mezcla de insulina (por ejemplo, Mixtard 50/50 en lugar de Mixtard 30/70) o el horario de inyección (por ejemplo, cuatro veces en lugar de dos veces al día). Los ajustes de la dosis de insulina se realizaron en «pequeños pasos», cambiando la dosis en ≤4 unidades por inyección. Si los valores objetivo de control glucémico eran difíciles de alcanzar, la enfermera del estudio consultaba al investigador principal para que le aconsejara la optimización del tratamiento con insulina. Este esquema intensivo de control de la glucosa y de ajuste de la insulina se mantuvo durante todo el ensayo. La segunda característica de la fase de prerandomización fue la interrupción de la medicación concomitante para la hipertensión y la dislipidemia si el médico del paciente lo aprobaba.
Al inicio de la fase de tratamiento activo a corto plazo de 16 semanas, todos los sujetos fueron asignados aleatoriamente de forma doblemente ciega a recibir placebo o metformina además del tratamiento con insulina. Todos los pacientes fueron numerados por orden de entrada al estudio y recibieron la medicación del ensayo con el mismo número. Las cajas y los comprimidos de metformina y placebo tenían un aspecto similar. Cada sujeto aumentó sucesivamente la dosis de uno a finalmente tres comprimidos al día, si lo toleraba. El primer comprimido se tomaba al acostarse, el segundo en el desayuno y el tercero en la cena. La dosis de los comprimidos de metformina era de 850 mg, y la dosis media real en el grupo tratado con metformina fue de 2.163 mg durante el ensayo. Al principio y al final de la fase de tratamiento activo a corto plazo, se tomaron muestras de sangre en ayunas, se realizó una exploración física y se elaboró una historia clínica completa. Durante las fases de prerreglamentación y de tratamiento activo a corto plazo, los valores objetivo para la presión arterial, el cociente albúmina/creatinina en orina y la concentración plasmática de colesterol LDL fueron <180/110 mmHg, <100 mg/mmol y <7,0 mmol/l, respectivamente, porque queríamos estudiar los efectos de la metformina sobre estas variables en la (casi) ausencia de tratamiento reductor de la presión arterial y el colesterol. Los objetivos de presión arterial y colesterol menos estrictos que se consideraron aceptables según las directrices holandesas durante el desarrollo del protocolo del estudio y durante el primer año del ensayo (1996-1997) no se considerarían aceptables en la actualidad (19,20).
La fase de tratamiento activo a largo plazo de 48 meses es una continuación de la fase de tratamiento activo a corto plazo. Sin embargo, en esta fase, se buscó un control estricto de la presión arterial, de la relación albúmina/creatinina en orina y de los niveles plasmáticos de colesterol LDL (valores objetivo <150/90 mmHg, <3,5 mg/mmol en las mujeres y <2,5 mg/mmol en los hombres, y <2,6 mmol/l, respectivamente).
Los medicamentos especificados utilizados para el tratamiento de la hiperlipidemia fueron simvastatina y acipimox. Los medicamentos utilizados para el tratamiento de la hipertensión fueron enalapril, kaliumlosartán, hidroclorotiazida y lercanidipino. Ambos grupos fueron tratados comparativamente con estos fármacos según un «protocolo de adición» especificado para alcanzar los valores objetivo. No se encontraron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en el uso de estos medicamentos concomitantes. Los resultados que se presentan aquí se refieren exclusivamente a las fases de prerandomización y de tratamiento activo a corto plazo.
Examen físico
El mismo investigador realizó todos los exámenes. Se midió la presión arterial, el peso, la altura y las circunferencias de cintura y cadera y se calculó el IMC (kg/m2) y la relación cintura-cadera (adimensional). Se pesó a los pacientes con ropa interior. La medición inicial de la presión arterial se realizó en ambos brazos después de que el paciente estuviera sentado durante al menos 10 minutos. Las mediciones de seguimiento se realizaron en el lado en el que se registró la presión sistólica más alta. Se utilizó un esfigmomanómetro de mercurio (Speidel-Keller, miniatur 300) con varios manguitos, según el tamaño del brazo del sujeto.
Investigaciones de laboratorio
Los laboratorios de los tres hospitales utilizaron métodos analíticos estándar con los mismos valores de referencia para todas las variables de laboratorio. Los niveles de glucosa en plasma se determinaron mediante un método automatizado de glucosa oxidasa (Hitachi 917; Roche, Basilea) en Hoogeveen y Meppel. La GHb (valor normal 4,0-6,0%) se midió por cromatografía líquida de alto rendimiento en Hoogeveen y por un método inmunoturbidimétrico (Unimate; Roche) en Meppel. La comparación de métodos según Passing y Bablok (21,22) no mostró ninguna desviación significativa entre estos métodos. Además, utilizando una prueba de bloque aleatoria sobre los valores de GHb no se pudo encontrar ninguna diferencia significativa entre los laboratorios. Las concentraciones de lípidos y lipoproteínas en ayunas se evaluaron mediante métodos estándar. El colesterol LDL plasmático se calculó utilizando la fórmula de Friedewald si los triglicéridos eran <4,5 mmol/l (23). El Hospital Coevorden utilizó la química seca para todas las mediciones de laboratorio mencionadas (Orthoclinical Diagnostics; Johnson and Johnson, Rochester, NY).
Análisis estadístico
Un análisis de potencia indicó que era necesario aleatorizar a 390 pacientes para demostrar una diferencia en la incidencia de eventos micro y macrovasculares del 8% de puntos entre los grupos tras 4 años de seguimiento (prueba de una cola con un α de 0,05 y un β de 0,25; incidencias acumuladas esperadas de eventos cardiovasculares 20 frente a 12% en los grupos de placebo y metformina, respectivamente). Sin embargo, en este análisis intermedio los puntos finales primarios son la GHb y la dosis diaria de insulina. Los criterios de valoración secundarios son el IMC, el peso corporal, el colesterol plasmático, los triglicéridos plasmáticos y la presión arterial.
Los datos presentados se refieren a todos los pacientes atendidos al principio y al final de la fase de tratamiento activo a corto plazo. Además, se realizó un análisis por intención de tratar en el que se asumió que las variables de resultado en los pacientes que abandonaron no cambiaron entre el inicio y el seguimiento. Como el ensayo HOME está en curso, los códigos de tratamiento no se revelaron a los investigadores y sólo estuvieron disponibles para el estadístico, que sólo proporcionó datos agrupados con medias y SD a los investigadores. Según el protocolo previsto, la significación de los efectos de la metformina, en comparación con el placebo, sobre los puntos finales cuantitativos (niveles de glucosa en plasma, GHb, necesidad de insulina, peso, presión arterial y lípidos plasmáticos) se evaluó analizando el valor final, ajustando por el valor basal mediante un ANCOVA (24). Se utilizó la prueba χ2 para comparar el número de eventos hipoglucémicos entre los dos grupos de tratamiento. Los datos se expresan como media (DE) o media (IC 95%). La mediana y los percentiles 25 y 75 se dan para la dosis de insulina. Todas las pruebas fueron de dos caras y las diferencias con P < 0,05 se consideraron estadísticamente significativas. Se realizó un análisis de regresión múltiple suplementario con la edad como covariable y su interacción de primer orden con todas las variables de resultado. La doble entrada de datos y los análisis estadísticos se realizaron con el paquete SAS 6.08 en el sistema Windows.