Los expertos saben poco sobre cómo desova el calamar jumbo, en gran parte porque los calamares pasan la mayor parte de su vida a profundidades poco seguras para el buceo. Sus huevos nunca se han observado en la naturaleza.

Como la mayoría de los cefalópodos, el calamar de Humboldt se reproduce sólo una vez en su vida. Dado que se sabe poco sobre cómo se reproduce el D. gigas, se han formulado algunas teorías. Una de ellas es que su capacidad de cambiar de color puede ser un factor para el apareamiento, los machos pueden hacerlo para llamar la atención de las hembras. También se cree que ponen sus huevos en el fondo del océano como lo hacen otros calamares, sólo que a profundidades de buceo poco seguras, por lo que no podemos ver con claridad lo que realmente sucede. Al igual que la mayoría de los cefalópodos, el D.gigas presenta una reproducción semielaboral, lo que significa que se reproduce una vez en su vida y muere poco después. Después de algo más de 200 días, tanto el macho como la hembra alcanzarán la madurez sexual, y entonces serán capaces de reproducirse.

El desove se extiende durante todo el año, pero el pico de desove más importante se produce de octubre a enero. Aunque no se han documentado exhibiciones de cortejo de ningún tipo entre los calamares de Humboldt que se aparean, se cree que, dado su cerebro desarrollado, sus ojos complejos y sus conjuntos de cromatóforos, es muy probable que exista algún tipo de ritual de cortejo. Al aparearse, la fecundación tiene lugar en el interior de las hembras. Los dos calamares entrelazan sus tentáculos y el macho coloca sus espermatóforos dentro de la membrana bucal de la hembra (eol.org). Después de producir grandes masas de huevos que contienen hasta 2 millones de huevos, la hembra no realiza más inversiones parentales. Esto se debe principalmente a que, como la mayoría de los otros cefalópodos, el Humboldt muere poco después de producir sus huevos.