Mecanismo
El proceso de cetogénesis comienza con moléculas de acil CoA grasos. Estas moléculas surgen de la lipólisis de los ácidos grasos de cadena larga a través de la lipasa sensible a las hormonas. Los trigliceroles y los aminoácidos también pueden ser fuentes de acetil CoA; sin embargo, estas fuentes suelen sumar menos del 10% del total. La regulación de la lipasa sensible a las hormonas (HSL) se produce a través de la retroalimentación negativa de los aumentos de la concentración de insulina y glucosa. La retroalimentación positiva del glucagón y de las catecolaminas beta-adrenérgicas aumenta la actividad de la HSL para proporcionar más moléculas de acil CoA grasos. La regulación de la HSL tiene lugar a través de la fosforilación de la proteína quinasa A (PKA). La PKA es activada por el AMP cíclico (AMPc), que se encuentra directamente aguas abajo del receptor de la superficie celular afectado por las hormonas. Los ácidos grasos atraviesan la membrana celular y circulan por la sangre. Ciertos tejidos del cuerpo, como el músculo esquelético, el miocardio y el hígado pueden utilizar los ácidos grasos como fuente de energía, lo que contrasta con el hecho de que el cerebro no puede utilizar los ácidos grasos para obtener energía y debe utilizar los cuerpos cetónicos como medio de transporte de energía a partir de las reservas de grasa.
Los ácidos grasos en la sangre se convierten en cuerpos cetónicos cuando la insulina es baja y la concentración de ácidos grasos es alta. Los acil CoA grasos se transportan a las mitocondrias del hígado mediante el sistema de transporte de carnitina. Este sistema implica dos proteínas transmembrana para mover las moléculas de acil CoA graso a través de la membrana mitocondrial. La primera proteína es la carnitina palmityl transferasa I (CPT I), esta proteína en el lado citosólico de la membrana mitocondrial transfiere los acil CoA grasos a través de la membrana externa. Durante este proceso, una molécula de carnitina se une a la molécula de acil CoA graso para formar una acilcarnitina. La acilcarnitina es transportada a través de la matriz mitocondrial por una proteína transportadora llamada carnitina/acilcarnitina translocasa. En la membrana mitocondrial interna, la molécula de acilcarnitina se convierte de nuevo en acil CoA y carnitina mediante la CPT 2.
La síntesis de cetonas en el hígado produce acetoacetato y beta-hidroxibutirato a partir de dos moléculas de acetil CoA. Este proceso comienza en las mitocondrias del hígado después de transportar la molécula de acil CoA graso al interior de la membrana mitocondrial mediante la lanzadera de carnitina. Las moléculas de acil CoA grasos se someten a la beta-oxidación para convertirse en moléculas de acetil CoA. Las moléculas de acetil CoA son convertidas en malonil CoA por la acetil CoA carboxilasa o en acetoacetil CoA por la 3-cetotiolasa. La Malonil CoA sirve de retroalimentación negativa a la CPT-1 del hígado. La acetoacetil CoA se convierte además en 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA (HMG CoA) por la HMG CoA sintasa. La HMG CoA sintasa es esencial para este proceso, ya que es el paso limitante para la síntesis de cuerpos cetónicos. La regulación de la HMG CoA sintasa está influida positivamente por el glucagón y negativamente por la insulina. La HMG CoA es finalmente convertida en acetoacetato por la HMG CoA liasa. En este punto, el acetoacetato puede ser convertido en 3-B-hidroxibutirato (3HB) por la 3HB deshidrogenasa. El acetoacetato y el 3HB son ácidos orgánicos que se difunden libremente a través de las membranas celulares hacia la sangre y otros órganos del cuerpo.
Al llegar a las mitocondrias de órganos distantes, los cuerpos cetónicos se utilizan para obtener energía. El primer paso implicado es una enzima que convierte el acetoacetato en acetoacetil CoA. La enzima responsable de esta conversión se llama succinil CoA-oxoácido transferasa (SCOT), y es el paso que limita la utilización de las cetonas para obtener energía. Las altas concentraciones de acetoacetato retroalimentan negativamente a la SCOT para disminuir la conversión de cetonas. Finalmente, el acetoacetil CoA se convierte en acetil CoA mediante la metilacetoacetil CoA tiolasa.
El acetil CoA puede convertirse en citrato y ser batido a través del ciclo del ácido cítrico para producir FADH2 y NADH, o puede convertirse en oxaloacetato y utilizarse en la gluconeogénesis.