Gardell es conocido por sus papeles cómicos y está influenciado por Jackie Gleason. También ha mencionado a Richard Pryor, George Carlin, John Candy y John Belushi como sus influencias. Aunque Bonkerz ayudó a lanzar su carrera de comediante, él ha acreditado el apoyo de su abuela, diciendo «Ella me dijo cuando tenía 8 años que podía ser un cómico». Antes de Mike & Molly, Gardell reveló que consideró una carrera en la radio después de que estar en la carretera para su acto de comedia comenzó a afectar su tiempo familiar. Ha actuado en varios largometrajes, como Bad Santa (con Billy Bob Thornton) You, Me, and Dupree (con Owen Wilson) y Avenging Angelo (con Sylvester Stallone y Anthony Quinn), además de aparecer en numerosas ocasiones en papeles recurrentes en varias series de televisión estadounidenses, como Heist de la NBC, The Practice, Yes, Dear, Desperate Housewives, Lucky, Bones, My Name Is Earl, Monk y The King of Queens. Gardell apareció como él mismo en la serie de Comedy Central Make Me Laugh. Posteriormente, apareció en el programa de televisión Dennis Miller, retransmitido por la cadena de noticias financieras estadounidense CNBC (realizando entrevistas «man-on-the-street»). En particular, creó y puso en escena una actuación benéfica al estilo de SNL llamada Winter Park Live, cuyos beneficios se donaron a Comic Relief.
Gardell sigue haciendo apariciones semanales en la emisora de radio local de su ciudad, WDVE, apareciendo en The DVE Morning Show. Gardell también apareció en Chelsea Lately, como participante en una mesa redonda. Gardell apareció en un especial para Comedy Central Presents en 2007 que se emitió el 4 de abril de 2008. Gardell también interpretó al presentador de Pizza Talk, una serie de televisión imaginaria, en anuncios de Round Table Pizza. En 2006, se lanzó el primer álbum de comedia de Gardell, Billy Gardell: Throwback.
Desde septiembre de 2010 hasta mayo de 2016, Gardell protagonizó Mike & Molly, junto a Melissa McCarthy. En noviembre de 2011, prestó su voz a Papá Noel en Ice Age: Una Navidad de Mamut. Su especial de stand-up Halftime se estrenó en 2011 y se emitió en Comedy Central. Se rodó en Pittsburgh y presenta el perfil de la clase trabajadora estadounidense. A partir de 2011, sigue haciendo giras como comediante de stand-up además de actuar. En un artículo del Orlando Sentinel de 2011, Gardell dijo que no le importaría volver a hacer películas.
En 2013, el especial de comedia de Gardell Billy Gardell Presents Road Dogs se estrenó en Showtime. En 2015, Gardell comenzó el programa de juegos de lotería Monopoly Millionaires’ Club, con concursantes que compraron boletos para el juego de lotería Monopoly Millionaires’ Club; este último comenzó el 19 de octubre de 2014.
Desde 2018, Gardell ha recurrido a la sitcom de CBS spinoff Young Sheldon como el vecino Herschel Sparks. En octubre de 2018, fue elegido para interpretar a Bob en el piloto de CBS de Bob Hearts Abishola, junto a Folake Olowofoyeku. En mayo de 2019, se ordenó la serie, que se estrenó en septiembre de 2019.