Fármacos antifúngicos
Los fármacos antifúngicos para las infecciones fúngicas sistémicas han evolucionado considerablemente en los últimos 25 años. El desoxicolato de anfotericina B se desarrolló inicialmente a principios de la década de 1950 y forma parte de la clase de los polienos.1 Durante muchas décadas fue el principal antifúngico utilizado para las infecciones fúngicas invasivas. Esta clase de antifúngicos se une al ergosterol de la membrana celular del hongo, lo que provoca la muerte de la célula. La anfotericina B tiene actividad contra una amplia gama de hongos patógenos y todavía se considera el tratamiento de elección para varios patógenos y escenarios clínicos en los niños. Se absorbe mal en el tracto gastrointestinal y se solubiliza con desoxicolato de sodio para su administración intravenosa. La anfotericina B presenta una toxicidad renal dependiente de la dosis y una hipocalemia. A mediados de la década de 1990, salieron al mercado varias formulaciones lipídicas, como el complejo lipídico de anfotericina B (ABLC; Abelcet) y una formulación en vesícula pequeña y unilamelar (L-AmB; Ambisome). Estos preparados farmacológicos tienen una toxicidad menor en comparación con la formulación de desoxicolato. En lo que respecta a las micosis pulmonares mencionadas en este capítulo, la mayoría de los expertos creen que debe utilizarse una formulación lipídica en lugar de la formulación de desoxicolato cuando esté disponible.2 Una excepción puede ser en los neonatos, donde los limitados datos retrospectivos sugieren que la formulación de desoxicolato tiene una mayor eficacia.3 Otra posible excepción es el uso de la formulación de desoxicolato para las infecciones fúngicas de los riñones, ya que un estudio de un modelo de candidiasis murino demostró que los preparados lipídicos no penetraban bien en el parénquima renal.4 Se están realizando esfuerzos para desarrollar una formulación oral eficaz de anfotericina B mediante el uso de nanopartículas poliméricas para facilitar la absorción a través del epitelio gastrointestinal.5
La clase de fármacos antimicóticos azoles actúa inhibiendo la síntesis de ergosterol, que es el principal esterol de las membranas celulares de los hongos. Esta clase de fármacos puede dividirse en imidazoles (por ejemplo, clotrimazol, miconazol, ketoconazol) y triazoles (por ejemplo, fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol). Los imidazoles se limitan principalmente al uso tópico, dada su toxicidad hepática y sus efectos antiandrógenos. La clase de los azoles es fungistática contra las levaduras y fungicida contra los mohos. El desarrollo del triazol fluconazol en 1981 supuso un gran avance en el tratamiento de las infecciones antifúngicas sistémicas, ya que tiene una excelente actividad contra Cryptococcus neoformans y muchas Candida spp. al tiempo que tiene una buena penetración en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Algunas de las desventajas del fluconazol son que no tiene actividad contra los mohos y tiene una actividad variable contra ciertas Candida spp. (es decir, Candida glabrata y Candida krusei). Al fluconazol le siguió la introducción de otros azoles importantes, como el itraconazol en 1992 (actividad contra Aspergillus spp. e Histoplasma capsulatum), el voriconazol en 2002 (actividad ampliada contra Candida spp. y Aspergillus spp. resistentes al fluconazol) y el posaconazol en 2006. El posaconazol destaca por ser el primer azol disponible con actividad contra los agentes causantes de la mucormicosis. En 2015, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) aprobó el isavuconazol para adultos con aspergilosis invasiva (AI) o mucormicosis. Aunque no se han realizado estudios farmacocinéticos en niños, este fármaco es prometedor para aquellos pacientes con AI o mucormicosis que no toleran el tratamiento con anfotericina B o posaconazol.6,7 La elevación de las transaminasas y la neuropatía periférica son reacciones adversas notables de la clase de los azoles. El voriconazol es conocido por sus efectos secundarios visuales (por ejemplo, fotofobia, alteración de la discriminación de los colores) y por su toxicidad neurológica central, que puede manifestarse como alucinaciones. Estas reacciones adversas suelen ser reversibles al suspender el fármaco.
Las equinocandinas son la clase más reciente de agentes antifúngicos que actúan inhibiendo la beta-1,3-d-glucano sintasa, lo que provoca la destrucción de la pared celular fúngica. Esta enzima no está presente en las células de los mamíferos, lo que da lugar a una clase de fármacos con un bajo perfil de efectos secundarios. A diferencia de los azoles, las equinocandinas son fungicidas contra las levaduras y fungistáticos contra los mohos. Estos fármacos incluyen la caspofungina (aprobada en 2001), la micafungina (aprobada en 2004) y la anidulafungina (aprobada en 2006). Las equinocandinas se absorben mal en el tracto digestivo, por lo que sólo están disponibles en formulaciones intravenosas. Las equinocandinas no son ideales para las infecciones fúngicas del sistema nervioso central (SNC), los ojos o el tracto urinario debido a su escasa penetración en los tejidos. Las equinocandinas pueden causar ocasionalmente una elevación de las aminotransferasas.
La flucitosina (también conocida como 5-fluorocitosina o 5-FC) es un análogo fluorado de la pirimidina. Tiene actividad contra Candida spp. y C. neoformans. Dado que la resistencia se desarrolla rápidamente cuando se utiliza como monoterapia, la flucitosina se suele utilizar en combinación con anfotericina B o un azol. La supresión de la médula ósea y las molestias gastrointestinales son las reacciones adversas más notables de este fármaco.
A partir de 2017, hay 14 agentes antifúngicos individuales aprobados por la FDA, algunos de los cuales tienen varias formulaciones.2 En muchas fuentes se pueden encontrar recomendaciones de dosificación actualizadas específicas para pediatría de los fármacos antimicóticos mencionados anteriormente.2,8 Cabe señalar que algunos de los agentes antimicóticos más nuevos no se han probado adecuadamente en neonatos en lo que respecta a la eficacia, la seguridad y la farmacocinética/farmacodinámica. Por estos motivos, hasta que se disponga de nuevos datos, los fármacos de elección para los neonatos con infecciones fúngicas invasivas son el desoxicolato de anfotericina B, el fluconazol y la micafungina.9
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