Nacido el 10 de marzo (O.S.) de 1629 en Moscú, Alexis era hijo de Miguel Romanov, el primero de la dinastía que gobernaría Rusia hasta 1917. A la muerte de Miguel, en 1645, Alexis, de tan sólo 16 años, le sucedió en el trono. Aunque su educación formal había sido rudimentaria y se había interrumpido cuando tenía 10 años, Alexis era en realidad bien educado para los estándares moscovitas y tenía pretensiones literarias, incluso intentó escribir poesía.
El reinado de Alexis se vio acosado por muchas revueltas populares, la más grave en el sureste de Rusia bajo el líder cosaco Stenka Razin. Otros estallidos incluyeron una insurrección de los monjes del monasterio de Solovetskii y revueltas civiles en las ciudades de Pskov, Novgorod y Moscú. Aunque Alexis reprimió las revueltas, también tomó medidas para mejorar la administración y la justicia con el fin de calmar el descontento general. De gran importancia fue la introducción de un nuevo código legal en 1649. Aunque supuso una gran mejora respecto a sus predecesores, la reforma tuvo el desafortunado resultado de atar a los campesinos aún más estrechamente a la tierra y a sus terratenientes.
Alexis presidió una renovada expansión rusa en la tradición de los anteriores monarcas moscovitas, pero no fue en absoluto un gobernante combativo. Es significativo que su principal adquisición territorial, un extenso territorio polaco centrado en el río Dniéper y parte de la posterior Ucrania, se obtuvo por invitación de los habitantes cosacos ucranianos. Tras un prolongado conflicto con Polonia, los límites del territorio anexionado fueron confirmados por el Armisticio de Andrusovo con Polonia en 1667.
Un conflicto con Nikon, el patriarca de la Iglesia Ortodoxa Rusa, también ocupó un lugar destacado en el reinado de Alexis. A pesar de la disputa y del eventual exilio de Nikon a un monasterio del norte, el patriarca promulgó, con la aprobación de Alexis, las reformas eclesiásticas que condujeron al gran cisma dentro de la Iglesia rusa.
Alexis, al que no se llamaba oficialmente «el más tranquilo», también mostraba características más duras. A menudo perdía los estribos y en una ocasión abofeteó a su suegro en la cara, le tiró de la barba, le echó de la habitación y le cerró la puerta de un portazo.
Alexis se casó dos veces, primero con Maria IIinishna Miloslavskii y después de su muerte con Natalya Kirillovna Naryshkina. Alexis murió repentinamente el 29 de enero (O.S.) de 1676 en Moscú a la edad de 47 años. Le sobrevivieron tres hijos y seis hijas, los dos mayores, Feodor e Iván, de su primera esposa, y Pedro, el futuro emperador, de la segunda.