(GEORGE DIEBOLD, PHOTODISC, GETTY IMAGES)

Las formulaciones inyectables de acción prolongada ofrecen muchas ventajas en comparación con las formulaciones convencionales de los mismos compuestos. Estas ventajas incluyen las siguientes: un perfil predecible de liberación del fármaco durante un periodo de tiempo definido después de cada inyección; mejor cumplimiento por parte del paciente; facilidad de aplicación; mejor disponibilidad sistémica al evitar el metabolismo de primer paso; reducción de la frecuencia de dosificación (es decir, menos inyecciones) sin comprometer la eficacia del tratamiento; disminución de la incidencia de los efectos secundarios; y reducción general del coste de la atención médica.

Tabla I: Ejemplos de formulaciones de acción prolongada aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. en el mercado.*

Esta revisión se centra en el estado actual y explora los inyectables de acción prolongada con especial atención a los productos comercializados. También se analizan las rutas inyectables, los tipos de inyectables de acción prolongada (es decir, las inyecciones a base de aceite, las suspensiones de fármacos inyectables, las microesferas inyectables y los sistemas inyectables in situ), los fármacos y los polímeros para inyecciones de depósito, las inyecciones de depósito disponibles en el mercado y los futuros sistemas inyectables de liberación sostenida de fármacos.

Tipos de vías de administración inyectables

Es bien sabido que las ventajas de las inyecciones parenterales son la disponibilidad sistémica inmediata del fármaco y el rápido inicio de acción. Otra ventaja significativa y única de las inyecciones parenterales es la administración de fármacos a largo plazo mediante la formación de un depósito o reservorio en el lugar de la inyección tras la administración del fármaco. Como se muestra en la Tabla I, la inyección intravenosa (IV) se puede utilizar para ciertos fármacos de acción prolongada debido a la larga vida media de los fármacos en el cuerpo después de la administración IV. La liberación sostenida del fármaco a partir de estos preparados es el resultado de la propiedad de acción prolongada del fármaco y de su residencia en el torrente sanguíneo o en el hueso.

En general, existen dos vías por las que se administran más frecuentemente las inyecciones parenterales de acción prolongada: intramuscular (IM) y subcutánea (SC). Para determinar la vía de administración inyectable para las fórmulas de administración a largo plazo, hay que tener en cuenta muchos factores, como el perfil de seguridad, la facilidad de administración, la movilidad limitada del paciente, el área para los puntos de inyección objetivo, la calidad de vida y el coste de la terapia (1). En muchos casos, la SC es la vía preferida para la administración de un fármaco por inyección debido a la mayor superficie de los puntos de inyección, el uso de agujas más cortas, la facilidad de autoadministración, las menores molestias e inconvenientes para los pacientes y el mejor perfil de seguridad (1). Varios productos de insulina se administran por vía SC, y es de suponer que esta vía de administración sigue siendo la principal para los fármacos basados en proteínas. Sin embargo, los volúmenes de inyección SC suelen estar limitados a no más de 1-2 mL, y sólo las sustancias no irritantes pueden inyectarse por vía SC porque las irritantes pueden causar dolor, necrosis y descamación en el lugar de la inyección. Por otro lado, pueden administrarse mayores volúmenes de inyección (2-5 mL) por vía IM. Los irritantes leves, los aceites y las suspensiones pueden inyectarse por vía IM en los músculos esqueléticos grandes (es decir, deltoides, tríceps, glúteo mayor y recto femoral) porque estos músculos están menos provistos de nervios sensoriales y son más vasculares. Por lo tanto, se pueden encontrar en el mercado unas pocas inyecciones SC para la liberación a largo plazo (es decir, Depo-SubQ Provera 104, Pfizer (Nueva York); Nutropin Depot, Genentech (South San Francisco, CA), y Eligard, sanofi-aventis (París), y están disponibles en el mercado muchas inyecciones IM de acción prolongada (inyecciones a base de aceite, suspensiones de fármacos inyectables y microesferas inyectables).

Propiedades de liberación sostenida de los inyectables

Las inyecciones parenterales de liberación sostenida pueden dividirse en varios tipos: soluciones inyectables a base de aceite, suspensiones de fármacos inyectables, microesferas a base de polímeros y formaciones in situ a base de polímeros. Las soluciones inyectables a base de aceite y las suspensiones de fármacos inyectables controlan la liberación durante semanas, mientras que las microesferas a base de polímeros y los geles in situ se afirma que duran meses (1, 7).

Soluciones inyectables a base de aceite y suspensiones inyectables de fármacos. Las inyecciones convencionales de acción prolongada consisten en fármacos lipofílicos en disolventes acuosos como suspensiones o en fármacos lipofílicos disueltos en aceites vegetales. La necesidad de administrar estas formulaciones de acción prolongada sólo tiene lugar cada pocas semanas, aproximadamente. En las formulaciones en suspensión, el paso limitante de la absorción del fármaco es la disolución de las partículas del fármaco en la formulación o en el fluido tisular que rodea la formulación del fármaco. Las formaciones de sal poco solubles en agua pueden utilizarse para controlar la velocidad de disolución de las partículas del fármaco para prolongar la absorción, y el pamoato de olanzapina es un ejemplo de forma de sal poco soluble en agua de la olanzapina. Algunos fármacos para formulaciones de acción prolongada se sintetizan mediante la esterificación del fármaco original con un ácido graso de cadena larga. Debido a su bajísima solubilidad en agua, un éster de ácido graso de un fármaco se disuelve lentamente en el lugar de la inyección después de la inyección IM y se hidroliza al fármaco original. Una vez que el éster se hidroliza por vía intramuscular, el fármaco principal pasa a estar disponible en la circulación sistémica. La tasa de liberación del palmitato de paliperidona de la suspensión inyectable de acción prolongada se rige por este mecanismo. En muchas formulaciones, se utiliza un éster de ácido graso de un fármaco para preparar una solución parenteral a base de aceite, y la tasa de liberación del fármaco a partir de la solución está controlada por la partición del fármaco entre el vehículo de aceite y el fluido tisular y por la tasa de bioconversión del fármaco de los ésteres del fármaco al fármaco principal. Sin embargo, otros factores, como el lugar de la inyección, el volumen de la inyección, la extensión del depósito en el lugar de la inyección y la absorción y distribución del vehículo oleoso en sí, podrían afectar al perfil farmacocinético global del fármaco. Los ésteres de ácido decanoico de los fármacos antipsicóticos se utilizan ampliamente para estas inyecciones IM a base de aceite.

Microesferas a base de polímeros y formaciones in situ. El desarrollo de inyectables de acción prolongada a base de polímeros es una de las estrategias más adecuadas para macromoléculas como los fármacos peptídicos y proteicos. Las ventajas de las formulaciones a base de polímeros para macromoléculas incluyen: la estabilización in vitro e in vivo de las macromoléculas, la mejora de la disponibilidad sistémica, la ampliación de la vida media biológica, la mejora de la comodidad y el cumplimiento del paciente y la reducción de la frecuencia de dosificación.

Entre los diversos enfoques para administrar macromoléculas por vía parenteral, los sistemas de microesferas biodegradables son los de mayor éxito comercial. El factor más crucial en el diseño de microesferas inyectables es la elección de un polímero biodegradable adecuado. La liberación de la molécula del fármaco a partir de las microesferas biodegradables está controlada por la difusión a través de la matriz polimérica y la degradación del polímero. La naturaleza del polímero, como la composición de las proporciones del copolímero, las cristalinidades del polímero, la temperatura de transición vítrea y las hidrofilicidades desempeñan un papel fundamental en el proceso de liberación. Aunque la estructura de las microesferas, las propiedades intrínsecas del polímero, la solubilidad del núcleo, la hidrofilia del polímero y el peso molecular del polímero influyen en la cinética de liberación del fármaco, los posibles mecanismos de liberación del fármaco a partir de la microesfera son los siguientes: liberación inicial desde la superficie, liberación a través de los poros, difusión a través de la barrera polimérica intacta, difusión a través de una barrera hinchada de agua, erosión del polímero y degradación de la masa. Todos estos mecanismos juntos intervienen en el proceso de liberación (2).

Otro sistema de depósito inyectable polimérico intensamente estudiado es un sistema de implante de formación in situ. Los sistemas de implantes de formación in situ están hechos de productos biodegradables, que pueden ser inyectados a través de una jeringa en el cuerpo, y una vez inyectados, se congelan para formar un implante sólido biodegradable. En este artículo se resumirán brevemente los tipos de implantes que se forman in situ, ya que el tema se ha revisado intensamente en otros lugares (3-5). Los implantes biodegradables inyectables que se forman in situ se clasifican en cinco categorías basadas en el mecanismo de formación del depósito: pastas termoplásticas, sistemas de polímeros reticulados in situ, precipitación de polímeros in situ, sistemas de gelificación inducida térmicamente y organogeles solidificantes in situ. El mecanismo de formación de depósitos de las pastas termoplásticas consiste en formar un semisólido al enfriarse a la temperatura corporal tras la inyección en el cuerpo en forma fundida. Las redes poliméricas reticuladas pueden conseguirse in situ de varias maneras, formando sistemas poliméricos sólidos o geles. Los métodos para los sistemas reticulados in situ incluyen reacciones de radicales libres, normalmente iniciadas por el calor o la absorción de fotones, o interacciones iónicas entre pequeños cationes y aniones del polímero. Las formaciones in situ pueden producirse provocando la precipitación del polímero desde la solución. Un polímero insoluble en agua y biodegradable se solubiliza en un disolvente orgánico biocompatible al que se añade un fármaco que forma una solución o suspensión después de la mezcla. Cuando esta formulación se inyecta en el cuerpo, el disolvente orgánico miscible en agua se disipa y el agua penetra en la fase orgánica. Esto conduce a la separación de fases y a la precipitación del polímero formando un depósito en el lugar de la inyección. Este método se ha diseñado como tecnología Atrigel (QLT, Vancouver, Canadá), que se utiliza como sistema portador de fármacos para Eligard. Los sistemas de gelificación inducidos térmicamente muestran transiciones sol/gel termo-reversibles y se caracterizan por una temperatura crítica de solución más baja. Son líquidos a temperatura ambiente y producen un gel a la temperatura crítica inferior de la solución y por encima de ella. Los organogeles solidificantes in situ están compuestos por lípidos anfifílicos insolubles en agua, que se hinchan en agua y forman varios tipos de cristales líquidos liotrópicos.

Fármacos administrados como inyectables de liberación sostenida

Se investigan diversos fármacos para sistemas inyectables de liberación sostenida para la administración controlada de fármacos, como han descrito recientemente estos autores (6). Estos sistemas incluyen fármacos de moléculas pequeñas y fármacos proteicos/péptidos. Algunos ejemplos de fármacos para sistemas de administración inyectable de liberación sostenida son: la terapia hormonal (es decir somatropina humana) (7, 8); terapéutica proteica como el análogo del péptido similar al glucagón-1 (9); proteína morfogenética ósea humana recombinante-2 (10); superóxido dismutasa (11); calcitonina de salmón (12, 13) insulina (14-16); administración de genes como el ADN plasmídico (17-19); agentes terapéuticos contra el cáncer como la bleomicina (20), el paclitaxel (21), el cisplatino (22), un agente antineoplásico similar a un péptido (23) agentes terapéuticos para el dolor postoperatorio como el ketorolac trometamina (24); fármacos para la esquizofrenia como el aripiprazol (25), la olanzapina (26); vacuna peptídica anticonceptiva (27); fármacos para tratar la dependencia del alcohol como la naltrexona (28); y fármacos inmunosupresores como la rapamicina (29).

A pesar de una serie de estudios de depósito parenteral con una variedad de fármacos, sólo están disponibles en el mercado fármacos en áreas terapéuticas limitadas. Los fármacos antipsicóticos y las hormonas se han utilizado durante más de cinco décadas en el campo de la esquizofrenia y la terapia de sustitución hormonal. Desde el primer lanzamiento de la formulación de microesferas, Lupron Depot (Abbott, Abbott Park, IL) para el tratamiento paliativo del cáncer de próstata avanzado en 1989, se han lanzado al mercado estadounidense varias formulaciones de microesferas e implantes formadores in situ. Las indicaciones terapéuticas y los fármacos de los productos comercializados incluyen: el tratamiento paliativo del cáncer de próstata avanzado (acetato de leuprolida y pamoato de triptorelina); el tratamiento de la acromegalia (acetato de octreotida y acetato de lanreotida); el tratamiento a largo plazo del retraso del crecimiento (somatropina de origen ADNr); el tratamiento de la esquizofrenia (risperidona); y el tratamiento de la dependencia del alcohol (naltrexona).

Polímeros en liberación sostenida inyectable

Como han descrito recientemente estos autores (6), una variedad de polímeros biodegradables para la administración controlada de fármacos estudiados intensamente en las últimas décadas incluyen los poliláctidos (PLA) poliglicólidos (PGA), poli(lactida-co-glicólido) (PLGA), poli(ε-caprolactona) (PCL), poligliconato, polianhídridos, poliortoésteres, poli(dioxanona) y polialquilcianoacrilatos. Entre los diversos enfoques para administrar macromoléculas por vía parenteral, las microesferas biodegradables inyectables son los sistemas más exitosos (30). Muchos informes de investigación sobre microesferas han demostrado la utilidad de los polímeros biodegradables, como las microesferas de PLGA (31-38), las microesferas de PCL (39), las microesferas de polianhídrido (40), las microesferas de poliortoéster (41) y las microesferas de polialquilcianoacrilato (42, 43).

La tecnología Atrigel que se utiliza en Eligard, que contiene acetato de leuprolida y PLGA, es un implante que se forma in situ una vez al mes para el tratamiento paliativo del cáncer de próstata avanzado. Se han publicado muchos informes sobre nuevos polímeros biodegradables formadores in situ, como los poli(ésteres de uretano) multibloque formados por polímero de (PHB), poli(etilenglicol) (PEG) y poli(propilenglicol) (PPG) (44), polímero de quitosano injertado con PEG (Chitosan-PEG) (45), copolímero tribal de metoxi-poli(etilenglicol)-poli(ácido sebácico-D,L-láctico)-metoxi-poli(etilenglicol) (mPEG-poli(SA-LA)-mPEG) (46), copolímero tribal de PCL-PEG-PCL (47), y copolímero tribal de PLGA-PEG-PLGA (48).

Los sistemas inyectables de depósito basados en polímeros comercializados han utilizado polímeros o copolímeros compuestos por monómeros de ácido láctico y glicólico. Estos polímeros tienen las ventajas de ser semipermeables, biocompatibles y biodegradables, lo que los hace universalmente aceptables como materiales inyectables para sistemas de depósito de fármacos (49).

Fármacos inyectables de liberación sostenida disponibles en el mercado

La lista de sistemas de administración de fármacos inyectables de liberación sostenida disponibles en el mercado como productos farmacéuticos se muestra en la Tabla II. Las formulaciones parenterales de acción prolongada (soluciones a base de aceite y suspensiones de fármacos) se han utilizado clínicamente durante muchas décadas en el campo de la terapia de sustitución hormonal. La inyección a base de aceite de sésamo que contiene enantato de testosterona (es decir, Delatestryl, Endo Pharmaceuticals, Chadds Ford, PA) y la inyección a base de aceite de ricino que contiene valerato de estradiol (Delestrogen, Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN) fueron aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. en la década de 1950, y la suspensión medicamentosa para inyección que contiene acetato de medroxiprogesterona (Depo-Provera, Pfizer) fue aprobada por la FDA en septiembre de 1960. La vía de administración de estos productos es la inyección IM, y todos ellos siguen estando disponibles en el mercado. En 2004, la FDA aprobó la inyección SC de acción prolongada de acetato de medroxiprogesterona (Depo-SubQ Provera 104, Pfizer), que es igualmente eficaz a pesar de una reducción de casi el 30% de la dosis. Las primeras microesferas inyectables de acción prolongada de la hormona de crecimiento recombinante (Nutropin Depot, Genentech) recibieron la aprobación de la FDA para la deficiencia de hormona de crecimiento (GHD) pediátrica en diciembre de 1999. Nutropin Depot está diseñado para ser administrado mediante inyección SC una o dos veces al mes.

Tabla II. Sistemas inyectables de liberación sostenida de fármacos disponibles en el mercado.

En la década de 1960, las formulaciones parenterales de depósito de los fármacos antipsicóticos típicos se introdujeron para su uso clínico en Europa (50). Aunque las formulaciones antipsicóticas típicas de acción prolongada se utilizan ampliamente en Europa, los clínicos de Estados Unidos se han mostrado hasta ahora reacios a utilizarlas a pesar de sus ventajas potenciales, debido a varias razones, como la preocupación por el aumento de los efectos adversos en comparación con el tratamiento oral y la creencia de que los pacientes no aceptan o toleran las formulaciones de depósito tan bien como los agentes orales (51). Por lo tanto, muchas formulaciones de depósito a base de aceite que contienen fármacos antipsicóticos típicos (decanoato de haloperidol, decanoato de flupentixol, decanoato de flufenazina, decanoato de zuclopentixol y palmitato de pipotiazina) están disponibles en el mercado en Europa, Canadá y Australia, pero sólo las formulaciones de decanoato de haloperidol (decanoato de Haldol) y decanoato de flufenazina (decanoato de flufenazina inyectable) están disponibles en los Estados Unidos. En 2003, la formulación de acción prolongada de risperidona (Rispedal Consta, Janssen, división de Ortho-McNeill Janssen Pharmaceutical, Titusville, NJ) se convirtió en el primer fármaco antipsicótico atípico de depósito disponible en EEUU (51). Rispedal Consta está formulado como una suspensión acuosa de microesferas biodegradables. Se añade agua al vial de microesferas y la suspensión acuosa se inyecta por vía intramuscular cada dos semanas (52). La FDA aprobó la suspensión inyectable de paliperidona de acción prolongada (Invega Sustenna, Janssen) para el tratamiento agudo y de mantenimiento de la esquizofrenia en julio de 2009 (53-56). El palmitato de paliperidona, un agente antipsicótico atípico, es el éster palmitato de la paliperidona y es el principal metabolito activo de la risperidona (9-hidroxi-risperidona) (53). El palmitato de paliperidona se formuló como una suspensión acuosa del fármaco con una distribución específica del tamaño de las partículas que tiene propiedades de liberación sostenida y facilita así la dosificación mensual (53). En 2009, la FDA aprobó una formulación de depósito de acción prolongada de pamoato de olanzapina (Zyprexa Relprevv, Eli Lilly, Indianápolis, IN) para el mercado estadounidense (57-59). Zyprexa Relprevv es una suspensión acuosa del fármaco que contiene una sal de ácido pamoico y olanzapina (monohidrato de pamoato de olanzapina) para inyección glútea IM profunda (60).

Lupron Depot (acetato de leuprolida) es la primera microesfera de PLGA inyectable comercializada en Estados Unidos (aprobada en 1989) (61). Lupron Depot proporciona una liberación bastante constante del péptido durante 1 mes o 3 meses en humanos tras la inyección IM y muestra una eficacia suficientemente fiable para el tratamiento de pacientes con cánceres hormonodependientes, como el cáncer de próstata avanzado (61). Animados por el éxito de Lupron depot, se han investigado varias formulaciones de microesferas de PLGA, y Trelstar (pamoato de triptorelina, Watson Pharmaceuticals, Corona, CA) recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento paliativo del cáncer de próstata avanzado en junio de 2001. Trelstar está diseñado para ser administrado mediante una única inyección IM en cualquiera de las nalgas, y el programa de dosificación (uno, tres o seis meses) depende de la concentración del producto seleccionada. En enero de 2002, la FDA aprobó la primera formulación parenteral in situ, Eligard, para el mercado estadounidense. Eligard utiliza la tecnología Atrigel, y Atrigel es un sistema de administración polimérico (que no contiene melamina) que consiste en una formulación de polímero PLGA biodegradable disuelta en un disolvente biocompatible, la N-metil-2-pirrolidona (NMP). Eligard se administra por vía subcutánea, donde forma un depósito sólido de administración del fármaco y está diseñado para suministrar acetato de leuprolida a un ritmo controlado durante un periodo terapéutico de uno, tres, cuatro o seis meses.

En abril de 2006, la FDA aprobó la suspensión inyectable de liberación prolongada de naltrexona (Vivitrol, Alkermes, Waltham, MA) para el tratamiento de la dependencia del alcohol. Vivitrol se suministra comercialmente como una formulación de microesferas de naltrexona para suspensión, que debe administrarse por inyección intramuscular cada cuatro semanas.

Sandostatin LAR Depot (Novartis, Basilea, Suiza) recibió la aprobación de la FDA en noviembre de 1998 para el tratamiento de la acromegalia, un trastorno hormonal crónicamente desfigurante y debilitante. Sandostatin LAR Depot es una formulación estéril de microesferas de PLGA de acetato de octreotida para inyección IM cada cuatro semanas. Aunque no está disponible en los EE.UU., una formulación de microesferas de PLGA de liberación prolongada de acetato de lanreotida para suspensión inyectable (Somatuline LA, Ispen Pharmaceuticals, Kleve, Alemania) está disponible como producto farmacéutico comercializado en el mercado europeo. La indicación de Somatuline LA es la misma que la de Sandostatin LAR Depot, y Somatuline LA está diseñado para ser administrado mediante inyección IM cada dos semanas.

La FDA aprobó Somatulina Depot para el tratamiento a largo plazo de la acromegalia en agosto de 2007. La formulación de Somatuline Depot consiste en una única concentración sobresaturada de acetato de lanreotida (24,6% p/p de base de lanreotida), y sólo contiene agua para inyección como excipiente (62). Se cree que forma un depósito de fármaco precipitado en el lugar de la inyección debido a la interacción de la formulación con los fluidos fisiológicos porque Somatuline Depot puede producir un gel estable cuando se mezcla con agua a una temperatura y presión específicas. El mecanismo más probable de liberación del fármaco es una difusión pasiva del fármaco precipitado desde el depósito hacia los tejidos circundantes, seguida de la absorción al torrente sanguíneo durante un mes. La vía de administración de Somatuline Depot es la inyección SC profunda.

Sistemas inyectables de liberación sostenida de fármacos en ensayos clínicos

Actualmente se realizan en Estados Unidos varios ensayos clínicos de sistemas inyectables de liberación sostenida de fármacos. Algunos ejemplos de sistemas inyectables de administración de fármacos de liberación sostenida actualmente en ensayos clínicos se enumeran en la Tabla III.

Tabla III. Ejemplos de sistemas inyectables de administración de fármacos de liberación sostenida en ensayos clínicos.

Se están llevando a cabo estudios farmacocinéticos-farmacodinámicos de fase I para la formulación de microesferas de progesterona con el fin de establecer la dosis mínima efectiva de suspensión de microesferas de progesterona, para su inyección intramuscular semanal. Se están llevando a cabo estudios clínicos de fase III de aripiprazol para su administración mensual por vía intramuscular, con el fin de evaluar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad. Se están realizando ensayos de fase I con inyección IM una vez al mes de pamoato de octreotida para investigar la seguridad y la tolerabilidad de una formulación de octreotida de acción prolongada tras una única dosis en humanos. Se están realizando estudios de fase III de la formulación de liberación prolongada de pasireotida para evaluar la eficacia y la seguridad de pasireotida LAR.

SABER es un sistema potencial de formación parenteral in situ, y este sistema consiste en acetato isobutirato de sacarosa (SAIB), un disolvente farmacéuticamente aceptable y uno o más aditivos. Una característica del sistema es que la mezcla de SAIB y disolvente tiene una viscosidad baja, pero al inyectarla, la viscosidad aumenta sustancialmente a medida que el disolvente se difunde fuera del SAIB (63). Después de disolver o dispersar el fármaco en la solución SAIB/disolvente, esta solución se inyecta por vía subcutánea o intramuscular. Tras la inyección, el disolvente se disipa del SAIB, y el aumento de la viscosidad controla la liberación del fármaco del gel. SABER-bupivacaína está diseñado para administrar continuamente bupivacaína, un anestésico local común, hasta 72 horas para tratar el dolor postquirúrgico local. Este sistema se inyecta en la zona quirúrgica antes del cierre de la herida y se encuentra actualmente en estudios clínicos de fase III en los Estados Unidos.

ReGel (BTG, Londres) es un sistema de gelificación térmicamente reversible y está basado en un copolímero tribloque biodegradable compuesto por PLGA-PEG-PLGA. Inmediatamente después de la inyección y en respuesta a la temperatura corporal, se forma un depósito de gel insoluble. OncoGel (BTG) se suministra como una formulación congelada de paclitaxel en ReGel y está entrando en ensayos de fase II. OncoGel se está inyectando directamente en el tumor en el caso de los tumores de esófago, y el gel desaparece en cuatro o seis semanas al liberar el paclitaxel.

Conclusión

Según se desprende del creciente número de productos farmacéuticos inyectables de liberación sostenida en el mercado, los sistemas de depósito inyectables se están convirtiendo en uno de los sistemas más eficaces para la administración de fármacos a largo plazo. Debido a la mejora de la calidad de vida y del coste de la terapia, gracias a los avances en la formulación de fármacos y la ciencia de los polímeros, en un futuro próximo se desarrollarán y comercializarán sistemas inyectables de depósito más sofisticados. Además, la introducción de fármacos más potentes y de fármacos proteicos/péptidos son especialmente buenos candidatos para su formulación como sistemas parenterales de depósito de acción prolongada. Los sistemas inyectables de depósito basados en polímeros para fármacos proteicos/péptidos tienen muchas ventajas, como la protección de las proteínas sensibles frente a la degradación, la liberación prolongada o modificada, los patrones de liberación pulsátil y la mejora del cumplimiento del paciente. Estas ventajas importantes y únicas ofrecen un potencial éxito comercial de los futuros productos farmacéuticos inyectables de liberación sostenida que tienen ingredientes farmacéuticos activos novedosos, incluyendo proteínas y péptidos terapéuticos.

Yun-Seok Rhee es profesor asociado de investigación en la Universidad de Sungkyunkwan, Facultad de Farmacia, Suwon, Gyeonggi-do, República de Corea. Chun-Woong Park es becario postdoctoral y profesor visitante, Patrick P. DeLuca es profesor emérito y Heidi M. Mansour* es profesora adjunta de farmacia y tecnología farmacéutica, todos ellos en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Kentucky, Departamento de Ciencias Farmacéuticas-División de Desarrollo de Medicamentos, 789 S. Limestone St., Lexington, KY 40536-0596, tel. 859.257.1571, [email protected]. Heidi M. Mansour es también miembro del consejo asesor editorial de Pharmaceutical Technology.

* A quien debe dirigirse toda la correspondencia.

1. J. Prettyman, Medsurg Nurs. 14 (2), 93-98 (2005).

2. V.R. Sinha y A. Trehan, J. Control. Release 90 (3), 261-280 (2003).

3. A. Hatefi y B. Amsden, J. Control. Release 80 (1-3), 9-28 (2002).

4. C.B. Packhaeuser y otros, Eur. J. Farmacéutica. Biopharm. 58 (2), 445-455 (2004).

5. D. Chitkara et al., Macromol. Biosci. 6 (12), 977-990 (2006).

6. H.M. Mansour et al., Int. J. Mol. Sci. 11 (9), 3298-3322 (2010).

7. A. Jostel y S.M. Shalet, Treat. Endocrinol. 5 (3), 139-145 (2006).

8. Y. Capan et al., AAPS PharmSciTech 4 (2), E28 (2003).

9. Z.H. Gao et al., Peptides 30 (10), 1874-1881 (2009).

10. B.H. Woo et al., Farmacéutica. Res. 18 (12), 1747-1553 (2001).

11. S. Giovagnoli et al. AAPS PharmSciTech 5 (4), Artículo 51 (2004).

12. B.A. Dani y P.P. DeLuca, AAPS PharmSciTech 2 (4), 22 (2001).

13. B.A. Dani et al., AAPS PharmSciTech 3 (3), E21-end page (2002).

14. P.C. Naha, V. Kanchan, y A.K. Panda, J. Biomater. Appl. 24 (4), 309-325 (2009).

15. D.B. Shenoy et al. Drug Dev. Ind. Farmacéutica. 29 (5), 555-563 (2003).

16. G. Jiang, W. Qiu, y P.P. DeLuca, Farmacéutica. Res. 20 (3), 452-459 (2003).

17. Y. Capan et al., J. Control. Release 60 (2-3), 279-286 (1999).

18. Y. Capan et al., Pharm. Res. 16 (4), 509-513 (1999).

19. S. Gebrekidan, B.H. Woo, y P.P. DeLuca, AAPS PharmSciTech 1 (4), E28 (2000).

20. R. D’Souza, S. Mutalik y N. Udupa, Drug Dev. Ind. Pharm. 32 (2), 175-184 (2006).

21. J.Y. Lee et al, Int. J. Pharm. 392 (1-2), 51-56 (2010).

22. Y.S. Lee et al, Int. J. Pharm. 383 (1-2), 244-254 (2010).

23. D.B. Shenoy, R.J. D’Souza y N. Udupa, J. Microencapsul. 19 (4), 523-535 (2002).

24. V.R. Sinha y A. Trehan, Drug. Deliv. 15 (6), 365-372 (2008).

25. T. Nahata y T.R. Saini, Drug Dev. Ind. Pharm. 34 (7), 668-675 (2008).

26. T. Nahata y T.R. Saini, J. Microencapsul. 25 (6), 426-433 (2008).

27. C. Cui, V.C. Stevens y S.P. Schwendeman, Vaccine 25 (3), 500-509 (2007).

28. Y.D. Liu et al, Drug Dev. Ind. Pharm. 32 (1), 85-94 (2006).

29. S. Jhunjhunwala et al, J. Control. Publicación 133 (3), 191-197 (2009).

30. T.R. Kumar, K. Soppimath y S.K. Nachaegari, Curr. Math. Pharm. Biotechnol.7 (4), 261-276 (2006).

31. C. Dai, B. Wang y H. Zhao, Colloids Surf. B Biointerfaces 41 (2-3), 117-20 (2005).

32. M. Shameem, H. Lee, y P.P. DeLuca, AAPS PharmSci1 (3), E7 (1999).

33. K.W. Burton et al., J. Biomater. Sci. Polym. Ed.11 (7), 715-729 (2000).

34. J.W. Kostanski, AAPS PharmSciTech1 (4), E27 (2000).

35. J.W. Kostanski, B.C. Thanoo, y P.P. DeLuca, Pharm. Dev. Technol. 5 (4), 585-596 (2000).

36. H.B. Ravivarapu, K. Burton, y P.P. DeLuca, Eur. J. Pharm. Biopharm. 50 (2), 263-270 (2000).

37. B.H. Woo, Pharm. Res. 18 (11), 1600-1606 (2001).

38. G. Jiang et al., J. Control. Release 79 (1-3), 137-145 (2002).

39. A. Karatas et al. J. Microencapsul. 26 (1), 63-74 (2009).

40. L. Sun et al. J. Mater. Sci. Mater. Med. 20 (10), 2035-2042 (2009).

41. J.S. Deng, Pharm. Dev. Technol. 8 (1), 31-38 (2003).

42. H. Gao et al., World J. Gastroenterol. 10 (14), 2010-2013 (2004).

43. C. Lherm, Int. J. Pharm. 84 (1), 13-22 (1992).

44. X.J. Loh, S.H. Goh, y J. Li, Biomacromolecules 8 (2), 585-593 (2007).

45. N. Bhattarai et al., J. Control. Release 103 (3), 609-624 (2005).

46. Y. Zhai et al., J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 20 (7-8), 923-934 (2009).

47. C.B. Liu et al. J. Biomed. Mater. Res. Part B Appl. Biomater. 84B (1), 165-175 (2008).

48. S. Chen et al., Int. J. Pharm. 288 (2), 207-218 (2005).

49. M.A. Royals et al. J. Biomed. Mater. Res. 45 (3), 231-239 (1999).

50. A.C. Altamura et al., Drugs 63 (5), 493-512 (2003).

51. E.D. Knox y G.L. Stimmel, Clin. Ther. 26 (12), 1994-2002 (2004).

52. J.P. Kelleher et al. , CNS Drugs 16 (4), 249-261 (2002).

53. M.N. Samtani, A. Vermeulen y K. Stuyckens, Clin. Pharmacokinet. 48 (9), 585-600 (2009).

54. D. Hough et al., Schizophr. Res. 116 (2-3), 107-117 (2010).

55. M. Kramer et al., Int. J. Neuropsychopharmacol. 13 (5), 635-647 (2010).

56. H.A. Nasrallah et al., Neuropsychopharmacology 35 (10), 2072-2082 (2010).

57. H. Ascher-Svanum et al., Eur. Psiquiatría, en prensa (2010).

58. J. Lindenmayer, Neuropsychiatr. Dis. Treat. 6 , 261-267 (2010).

59. D.P. McDonnell et al., BMC Psychiatry 10, 45 (2010).

60. L. Citrome, Patient Prefer Adherence 3, 345-355 (2009).

61. H. Okada, Adv. Drug. Deliv. Rev. 28 (1), 43-70 (1997).

62. J.D. Croxtall y L.J. Scott, Drugs 68 (5), 711-723 (2008).

63. F.W. Okumu et al., Biomaterials 23 (22), 4353-4358 (2002).