Abstract
La combinación de dos antidepresivos para la depresión resistente al tratamiento es una estrategia bien apoyada por la literatura y aceptada en la práctica clínica. En cambio, la utilidad de la combinación de más de dos antidepresivos es controvertida. Esto puede estar relacionado con la posibilidad de una mayor carga de efectos secundarios y con las dudas sobre su eficacia farmacológica y ventaja terapéutica en comparación con otras opciones de tratamiento estándar. Informamos de una recaída de síntomas depresivos de moderados a graves con insomnio que remitió con éxito tras la adición de trazodona a una combinación dual de paroxetina y mirtazapina (en dosis efectivas estándar) en un paciente con depresión resistente al tratamiento. También se revisa la literatura y se discute la utilidad de la triple combinación de antidepresivos en la depresión resistente al tratamiento. Este caso clínico destaca la utilidad de la combinación de trazodona como tercer antidepresivo para la recaída de los síntomas depresivos tras el fracaso de una combinación dual de antidepresivos. La trazodona puede ser ventajosa en pacientes que presentan recidivas de síntomas depresivos de moderados a graves que incluyen problemas de sueño y/o insomnio y puede ser particularmente útil cuando no se recomiendan las benzodiacepinas. Aunque su uso puede ser controvertido y estar asociado a un mayor riesgo de efectos secundarios, se necesita más investigación para determinar la eficacia y seguridad de las combinaciones de antidepresivos triples como estrategias fiables para la depresión resistente al tratamiento en la práctica clínica.
1. Introducción
El trastorno depresivo mayor se asocia a una elevada carga clínica, de morbilidad y de discapacidad . El número de episodios previos y los síntomas residuales subclínicos han sido identificados como principales predictores de recurrencia . A su vez, los episodios recurrentes se han relacionado hipotéticamente con la neurodegeneración y también con la disfunción cognitiva . Por lo tanto, un tratamiento adecuado para el trastorno depresivo mayor y la reducción de su carga son cuestiones terapéuticas clave actuales. Sin embargo, la depresión resistente al tratamiento o la depresión refractaria al tratamiento puede suponer en la práctica clínica un verdadero reto y también puede tener una definición amplia: normalmente puede presentarse como un fracaso en la respuesta a un antidepresivo o a dos ensayos con antidepresivos de diferentes clases farmacológicas en cursos adecuados (en dosis máximas durante al menos 6 semanas de duración), a dos antidepresivos en combinación, o a la terapia electroconvulsiva (TEC) o también puede presentarse cuando hay intolerancia al tratamiento o hay una recaída tras la respuesta inicial al tratamiento .
Las guías clínicas y de consenso actuales recomiendan, de forma escalonada, el cambio del antidepresivo inicial tras el fracaso de la dosis máxima, el aumento (añadiendo hormona tiroidea, dosis bajas de antipsicóticos atípicos o estabilizadores del ánimo) y la combinación de antidepresivos (polifarmacia antidepresiva) . Respecto a esta última estrategia, aunque la combinación de dos antidepresivos con acciones farmacológicas complementarias está bien aceptada, la triple combinación de antidepresivos está, por el contrario, menos descrita y es más controvertida . Aquí presentamos una recaída de los síntomas depresivos de moderada a grave en una paciente con depresión resistente al tratamiento que fue tratada eficazmente tras añadir trazodona a una combinación antidepresiva dual consistente en paroxetina y mirtazapina (en dosis estándar); también discutimos los pros y los contras de la combinación de tres antidepresivos como estrategia en el manejo de la depresión resistente al tratamiento.
2. Descripción del caso
Una paciente de 42 años fue enviada a nuestro servicio de consultas externas por su médico de familia debido a síntomas recurrentes de trastorno depresivo mayor que no respondían al tratamiento con paroxetina 20 mg/día durante 2 meses. Dos años antes, sufrió un episodio de trastorno depresivo mayor, de moderado a grave, comórbido con trastorno de pánico que fue tratado con éxito con paroxetina 20 mg/día durante un periodo de 9 meses. La paciente alcanzó la remisión completa después de 2 meses y completó otros 6 meses de tratamiento. Tras reducir gradualmente la paroxetina durante un mes, permaneció eutímica en los 12 meses siguientes. Más recientemente, la paciente presentó una recidiva de los síntomas depresivos con 3 meses de evolución caracterizada por tristeza, ansiedad, anhedonia, apatía, insomnio, dificultades para realizar actividades laborales por baja atención y concentración, disminución de la libido sexual y del apetito, fatiga y astenia, y sentimientos de desesperanza e impotencia. La paciente ha retomado el tratamiento con paroxetina 20 mg/día en las últimas 8 semanas por su médico de cabecera. Debido a la ausencia de respuesta al tratamiento, la paciente fue orientada a nuestro departamento de consultas externas.
En la primera cita, vino con su marido y dijo que ha estado casada durante 20 años y tiene dos hijos de 17 y 11 años. Ha estado trabajando como empleada de una fábrica de ropa durante los últimos 10 años. Su marido se mostró preocupado por su estado depresivo y dijo que en casa «siempre se quejaba de todo». No asociaban su estado clínico con la existencia de acontecimientos vitales recientes destacables, como problemas personales, familiares o laborales. Sin embargo, la paciente faltaba a días de trabajo en su empleo.
Hemos realizado una evaluación clínica exhaustiva. En la exploración del estado mental, la paciente estaba orientada en tiempo, lugar y persona. Presentaba un estado de ánimo deprimido sin ideación suicida. El retraso psicomotor estaba presente. No se detectó actividad alucinatoria ni trastorno del pensamiento formal o de contenido. La percepción de su estado mórbido estaba conservada. Las exploraciones física y neurológica no eran destacables. También se realizaron evaluaciones sanguíneas rutinarias que incluían hemograma completo, glucosa plasmática y urea y electrolitos (U&E), pruebas de función hepática (LFT), pruebas de función tiroidea (TFT), investigación básica de orina, cribado de drogas ilícitas, electroencefalograma y una tomografía computarizada cerebral, y los resultados estaban dentro de los límites normales. No había antecedentes médicos ni familiares destacables, ni antecedentes personales de consumo de sustancias. Tampoco había antecedentes personales previos o actuales de síntomas maníacos o hipomaníacos ni enfermedades psiquiátricas en la historia familiar.
Se diagnosticó un trastorno depresivo mayor, episodio recurrente, de moderado a grave. Se indicó a la paciente aumentar la paroxetina a 40 mg/día (20 mg bd) y combinar mirtazapina 15 mg al acostarse. Acudió a reuniones periódicas mensuales o bimensuales para su seguimiento y para realizar también una breve psicoterapia cognitivo-conductual. Al cabo de un mes, aunque hubo una ligera mejoría en su estado clínico, la paciente mantenía un estado de ánimo depresivo moderado con insomnio intermedio y final. En consecuencia, se elevó la mirtazapina a 30 mg y, tras 4-6 semanas de optimización de este tratamiento, se verificó su remisión clínica y la paciente se reincorporó al trabajo.
Sin embargo, tras tres meses de combinación dual de paroxetina 40 mg/día y mirtazapina 30 mg/día (después de 6 semanas de remisión de la sintomatología depresiva), se verificó de nuevo una recaída moderada-grave de los síntomas depresivos, acompañada de insomnio. La recaída suele ser, por definición, el retorno de los síntomas depresivos antes de la remisión completa o dentro de los primeros meses después de haber alcanzado la remisión. Según el DSM-5, debe haber un intervalo de al menos dos meses consecutivos de remisión completa entre un episodio anterior y uno nuevo para que se considere una recaída . En este caso concreto, hubo un retorno de los síntomas depresivos antes de que la remisión completa alcanzara los dos meses de duración y, por tanto, debe considerarse una recaída del episodio depresivo anterior.
La paciente y su familia fueron informados de las posibles alternativas para el manejo de la recaída de la sintomatología, incluyendo el aumento adicional de la dosis de paroxetina o mirtazapina; estrategias de aumento (incluyendo hormonas tiroideas y estabilizadores del estado de ánimo o antipsicóticos en dosis más bajas); la adición de un tercer antidepresivo que tenga propiedades sedantes y un perfil de efectos secundarios relativamente bien tolerado, como la trazodona; o alternativamente la TEC. Debido al posible requerimiento de una benzodiacepina hipnótica concomitante o de un inductor del sueño a las primeras alternativas, la paciente eligió con su marido la adición de trazodona para el manejo de la recaída moderada-grave de la sintomatología de la depresión acompañada de insomnio. También se prefirió esta opción en detrimento de la TEC. En consecuencia, se le indicó a la paciente que aumentara lentamente la dosis de trazodona (50 mg cada tres días a la hora de acostarse) hasta alcanzar los 150 mg/día. También se le dijo que fuera consciente de los posibles efectos secundarios de advertencia y que suspendiera la trazodona si se observaban síntomas colaterales graves. En cambio, la adición de trazodona fue bien tolerada y se verificó una notable mejoría de los síntomas del sueño tras alcanzar la dosis de 150 mg/día. También se logró la remisión de los síntomas depresivos restantes después de 6 semanas y la paciente recuperó su autoestima. Antes de iniciar el tratamiento con trazodona y después de la administración de la misma, se llevaron a cabo controles regulares que incluían la evaluación del peso, la presión arterial y el electrocardiograma, así como análisis básicos de sangre (glucosa en plasma, FBC, U&E y LFT) y de orina. Los valores estaban dentro de los límites normales y no se detectó ni se informó de ningún efecto secundario. Después de 6 meses, la trazodona se redujo gradualmente (50 mg al mes) y se interrumpió. El paciente permaneció asintomático y eutímico realizando paroxetina y mirtazapina en dosis de mantenimiento durante otros 12 meses y no requirió ningún otro ajuste de la medicación.
3. Discusión
Este caso ilustra una recaída de la sintomatología depresiva acompañada de insomnio en un paciente con depresión resistente al tratamiento que ya realizaba una combinación dual de paroxetina y mirtazapina (en dosis estándar) que fue tratada con éxito añadiendo trazodona (como tercer antidepresivo). Paralelamente a la optimización o al aumento, la combinación de antidepresivos representa una de las estrategias recomendadas en la depresión resistente al tratamiento . Sin embargo, siguen existiendo importantes lagunas en cuanto a su coste-eficacia, los beneficios a largo plazo y también a las estrategias clínicas que deben utilizarse cuando estas opciones fracasan . La combinación dual de algunos antidepresivos cuenta con un amplio apoyo en la literatura: Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o venlafaxina (inhibidor de la recaptación de serotonina/noradrenalina, IRSN) + mirtazapina (antidepresivo noradrenérgico y serotoninérgico específico, ANSN) o mianserina (antidepresivo tetracíclico, ATC); e ISRS más bupropión (inhibidor de la recaptación de norepinefrina y dopamina, IRND) . Otras combinaciones, como los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) + antidepresivos tricíclicos (ATC) o los ISRS + ATC, cuentan con menos apoyo, pero antes también se utilizaban ampliamente y se aceptaban en la práctica clínica . Más controvertida, la combinación de más de dos antidepresivos está menos estudiada y comunicada . Esto puede asociarse a la posibilidad de una mayor carga de efectos secundarios (incluyendo el síndrome serotoninérgico y el síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética, SIADH) y a mayores interacciones farmacológicas clínicamente significativas secundarias a la polifarmacia . Además, también existen dudas sobre su ventaja farmacológica en comparación con otras estrategias estándar. No obstante, recientemente se han notificado algunos casos de depresión resistente al tratamiento o recurrente que fueron tratados con éxito con una combinación triple de antidepresivos y pueden llamar la atención sobre la posibilidad de constituir una opción terapéutica disponible y factible (Tabla 1) .
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| MAOI: inhibidor de la monoaminooxidasa; INAR: inhibidor de la recaptación de noradrenalina; ANS: antidepresivo noradrenérgico y serotoninérgico específico; AISR: antagonista/inhibidor de la recaptación de serotonina; IRSN: inhibidor de la recaptación de serotonina/noradrenalina; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; ATC: antidepresivos tricíclicos; ATC: antidepresivos tetracíclicos. | |||||||||||||||||||||
Es interesante que la combinación de antidepresivos pueda mejorar la eficacia antidepresiva global a través de mecanismos farmacológicos complementarios y adicionales. Esto puede constituir un argumento teórico válido que también proporciona apoyo a la utilidad de esta estrategia en la práctica clínica . Individualmente, las propiedades antidepresivas de la paroxetina dependen principalmente de la inhibición del transportador de serotonina (SERT), pero también de una mínima inhibición del transportador de norepinefrina (NET); también tiene efectos anticolinérgicos mínimos debido al antagonismo de los receptores muscarínicos de tipo 1 (M1) . El papel antidepresivo de la mirtazapina depende del antagonismo de los receptores de serotonina de tipo 2A, 2C y 3 (5-HT2A/2C/3) y del antagonismo de los receptores adrenérgicos alfa2; también ejerce un antagonismo de los receptores histaminérgicos de tipo 1 (H1) (sedación y aumento de peso), un antagonismo de los receptores adrenérgicos alfa1 (hipotensión ortostática) y un antagonismo M1 (efectos anticolinérgicos) . La trazodona (antagonista de la serotonina/inhibidor de la recaptación, SARI) ejerce sus efectos antidepresivos mediante la inhibición de la SERT, el antagonismo de los receptores 5-HT2A/2C y el antagonismo de los receptores adrenérgicos alfa2; también presenta antagonismo de los receptores adrenérgicos alfa1 (hipotensión ortostática), antagonismo H1 (sedación y aumento de peso) y efectos anticolinérgicos mínimos. Además, los efectos farmacológicos de la trazodona también pueden depender de su metabolito activo, la metaclorofenilpiperazina (mCPP), que tiene afinidad (principalmente como agonista) en varios subtipos de receptores 5-HT (incluidos los 5HT2C, 5HT3, 5HT2A, 5HT1B, 5HT1A y 5HT1D) . Curiosamente, las acciones agonistas de la mCCP en los receptores 5-HT2A y 5-HT2C podrían oponerse a las acciones antagonistas de la trazodona en los mismos receptores e hipotéticamente podrían comprometer su efecto antidepresivo. Sin embargo, parece que los niveles plasmáticos y cerebrales de mCCP in vivo son inferiores al 10% de trazodona y, por lo tanto, probablemente sean bloqueados por el compuesto principal.
En particular, la adición de mirtazapina a paroxetina aumenta la inhibición de SERT de paroxetina (y una mínima inhibición de NET) a través del antagonismo 5HT2A/5HT2C/5HT3/alpha2 de mirtazapina. La tercera adición de trazodona puede potenciar la inhibición de la SERT y el antagonismo 5HT2A/5HT2C y alfa2 contribuyendo a maximizar aún más esta combinación dual. Además, puede representar una estrategia ventajosa en detrimento del aumento de la dosis del primer o segundo antidepresivo en dosis máximas o supramaximales. Por lo tanto, la triple combinación de paroxetina + mirtazapina + trazodona puede tener globalmente los siguientes efectos antidepresivos individuales complementarios Inhibición de la SERT (tanto paroxetina como trazodona); inhibición de la NET (paroxetina); antagonismo de la 5HT3 (mirtazapina); y antagonismo de la 5HT2A/5HT2C y de la alfa2 (tanto mirtazapina como trazodona). Aunque la trazodona puede estar asociada a efectos secundarios particulares poco frecuentes, como el priapismo o la enuresis nocturna, en general se tolera bien, reduce los síntomas de la depresión y no se asocia a un aumento de peso o a una disfunción sexual. Es importante destacar que su combinación con otros antidepresivos, en particular los ISRS y los IRSN, se ha utilizado para minimizar los efectos secundarios y resolver algunos problemas de tolerabilidad, como la ansiedad o la disfunción sexual, y también para abordar los síntomas residuales que no se tratan bien sólo con la inhibición de la SERT. Los efectos sedantes complementarios de la trazodona a través del antagonismo H1 también se utilizan para mejorar la calidad del sueño y el insomnio, lo que favorece un menor uso de las benzodiacepinas . Esta característica es útil en situaciones clínicas particulares en las que puede desaconsejarse el uso de benzodiacepinas e inductores del sueño (como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la apnea obstructiva del sueño).
En este caso clínico concreto, la elección de trazodona se vio influenciada, por tanto, por un efecto inmediato sobre el sueño y, en consecuencia, por el tratamiento de los síntomas de insomnio del paciente y también por el manejo de otra sintomatología depresiva. De hecho, la capacidad de la trazodona para mejorar el sueño se ha considerado un importante mecanismo de aumento para mejorar la eficacia de otros antidepresivos. Las alternativas de aumentar la dosis de paroxetina o mirtazapina también podrían resolver los síntomas depresivos, pero requieren la prescripción de una benzodiacepina hipnótica adicional o un inductor del sueño (al menos durante la fase inicial). Además, hay pruebas que demuestran que los efectos sedantes de la mirtazapina o la trazodona pueden no aumentar con dosis más altas, pero posiblemente una forma de potenciar su efecto sedante sea combinarlas. Además, la mirtazapina también podría suspenderse cuando se iniciara la trazodona, ya que ambas pueden tener efectos antidepresivos idénticos (antagonismo 5HT2A/5HT2C/alfa2) . No obstante, mirtazapina también puede tener un efecto antidepresivo adicional a través del antagonismo 5HT3 , contribuyendo así a maximizar la triple combinación antidepresiva de paroxetina, mirtazapina y trazodona.
La trazodona se incrementó gradualmente de acuerdo con la tolerancia del paciente, acompañada de un seguimiento clínico adecuado y una atención especial a la carga de efectos secundarios. Tras 6 meses de tratamiento exitoso y remisión clínica, la trazodona se redujo y se suspendió gradualmente, tal y como recomiendan las directrices del NICE, que consideran que el agente de aumento debe suspenderse en primera instancia.
A pesar de la presunta ventaja teórica de combinar tres antidepresivos diferentes con perfiles farmacológicos complementarios, su uso en la práctica clínica puede estar más bien influenciado por varios factores, incluyendo la propia presentación clínica, las prácticas personales de prescripción del clínico y, por último, pero no menos importante, la elección de un paciente claramente informado sobre las posibles alternativas de tratamiento disponibles. Curiosamente, la actitud de los psiquiatras sobre las prácticas de prescripción de antidepresivos en el ámbito clínico es una cuestión no del todo bien estudiada. No obstante, un conocimiento conveniente de la farmacología general debería estar presente a la hora de decidir sobre la polifarmacia. En consecuencia, el mayor riesgo de interacciones farmacológicas clínicamente significativas asociadas a la polifarmacia de antidepresivos puede ser el resultado de la inhibición e inducción de las enzimas hepáticas del citocromo P450 (CYP), que pueden conducir a la toxicidad del antidepresivo o a un efecto subterráneo, respectivamente. En particular, la inhibición de la paroxetina de las enzimas CYP1A2 y CYP3A puede dar lugar a niveles plasmáticos más altos de mirtazapina; además, la paroxetina también inhibe el CYP2D6, lo que puede dar lugar a niveles plasmáticos más altos de trazodona. En conjunto, estos efectos adicionales pueden provocar un aumento recíproco de los niveles de antidepresivos y la consiguiente toxicidad, como un mayor riesgo de síndrome serotoninérgico, aunque esto puede ser poco frecuente en la práctica clínica. No obstante, también se ha documentado que el riesgo de síndrome serotoninérgico podría aumentar casi exponencialmente con el uso de antidepresivos que actúan con diferentes mecanismos sobre la misma vía y, por lo tanto, este riesgo no debería ser despreciable.
La paciente, sin embargo, no presentó ningún signo o síntoma de síndrome serotoninérgico y también las interacciones farmacológicas no se verificaron presumiblemente en este caso clínico debido a la ausencia de efectos secundarios y de toxicidad notificada. En general, aunque estas interacciones pueden predecirse farmacológicamente en la práctica clínica, se ha documentado recientemente que importantes polimorfismos genéticos asociados a las enzimas de los citocromos pueden dar lugar a perfiles farmacocinéticos variables (ultrarrápidos o malos metabolizadores) . Además, la variabilidad intraindividual en los resultados del tratamiento antidepresivo también puede depender de las diferentes respuestas farmacodinámicas (como los genotipos del transportador de serotonina de alto funcionamiento) . Un metaanálisis reciente ha demostrado que la combinación de antidepresivos fue estadísticamente superior en comparación con la monoterapia. Sin embargo, el porcentaje de abandonos relacionados con los acontecimientos adversos con la combinación de antidepresivos también fue mayor , lo que, por lo tanto, puede suscitar preocupaciones sobre el cumplimiento del tratamiento. Debido a la mayor probabilidad de interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas cuando se prescribe la polifarmacia de antidepresivos, una supervisión más cuidadosa debería ser, por tanto, una preocupación práctica para prevenir efectos secundarios inesperados o poco frecuentes. Esto es especialmente importante en ciertos grupos de pacientes como los que tienen deficiencias renales, hepáticas y cardíacas, los que padecen epilepsia, las mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, los ancianos y los niños.
Además, también se ha planteado la hipótesis de que los efectos de tolerancia farmacocinética y/o farmacodinámica resultantes de la exposición crónica a los antidepresivos están relacionados con el desarrollo de taquifilaxia o tolerancia a los antidepresivos (pérdida de eficacia de los antidepresivos cuando se está en tratamiento de mantenimiento con el mismo fármaco y régimen de dosificación) . El incumplimiento o la falta de adherencia al tratamiento farmacológico también se ha asociado a la recaída de la sintomatología depresiva y, aunque esto no se evaluó mediante el análisis del plasma de la paciente, sí fue vigilado estrechamente por su marido y confirmado en cada visita. Aunque estos dos factores podrían estar asociados a la recaída depresiva inicial, en nuestra paciente ésta estaba probablemente más asociada al empeoramiento del episodio depresivo subyacente.
4. Conclusiones
Este informe de caso ilustra una recaída de los síntomas depresivos con insomnio que remitió con éxito tras la adición de trazodona en una paciente con depresión resistente al tratamiento que ya realizaba una combinación antidepresiva dual previa de mirtazapina y paroxetina en dosis antidepresivas estándar. La combinación de trazodona como tercer antidepresivo en este caso clínico no sólo permitió un rápido control del insomnio, sino que también fue eficaz para el tratamiento de otros síntomas depresivos y fue bien tolerada.
La adición de trazodona como estrategia de combinación triple de antidepresivos puede utilizarse en pacientes con depresión resistente al tratamiento o recurrente en los que las opciones de tratamiento estándar, incluida la combinación dual de antidepresivos, no produjeron una respuesta satisfactoria. En consecuencia, la combinación de trazodona con otros antidepresivos con acciones farmacológicas complementarias puede potenciar globalmente el efecto antidepresivo. Esto puede lograrse dirigiéndose a los síntomas residuales no bien tratados por un solo efecto antidepresivo, como la inhibición de la SERT realizada por los ISRS, o ejerciendo otras acciones farmacológicas adicionales. Curiosamente, también puede resolver algunos problemas de tolerabilidad al reducir los efectos secundarios asociados a los ISRS o IRSN, como la disfunción sexual.
Además, la combinación de trazodona con otros antidepresivos con acciones farmacológicas complementarias podría representar una opción más sostenible y tolerable que la alternativa de aumentar individualmente la dosis de la combinación dual de antidepresivos anterior o incluso otras estrategias que incluyen el aumento de antidepresivos (hormonas tiroideas, dosis bajas de estabilizadores del estado de ánimo o antipsicóticos) o la TEC. Además, también puede ser una opción de tratamiento especialmente útil en casos seleccionados de depresión resistente al tratamiento que presentan insomnio en los que no se recomienda la prescripción de benzodiacepinas y otros inductores del sueño.
Sin embargo, deben tenerse en cuenta algunas cuestiones farmacológicas importantes cuando se prescribe la combinación triple de antidepresivos. En consecuencia, la polifarmacia de antidepresivos justifica una estrecha supervisión y monitorización clínica debido al mayor riesgo de interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas de las que es esencial ser consciente. Éstas pueden asociarse con mayores efectos secundarios y toxicidad, incluido el riesgo de síndrome serotoninérgico. Por lo tanto, antes de la adición y administración de un tercer antidepresivo, es esencial un chequeo analítico (que incluya glucosa plasmática, FBC, U&E y LFTs); posteriormente, también debe realizarse un seguimiento clínico estrecho, regular y cuidadoso que incluya reevaluaciones sanguíneas y bioquímicas básicas durante la titulación del tercer antidepresivo para prevenir los efectos secundarios.
Otras limitaciones importantes de este informe de caso están intrínsecamente relacionadas con el estudio observacional de base naturalista que no permite el control y la determinación de las posibles variables que pueden interferir con el resultado del tratamiento. Además, la adherencia del paciente al tratamiento no se evaluó en el análisis del plasma y la gravedad de los síntomas depresivos, así como la respuesta clínica al tratamiento, no se evaluó con la ayuda de ninguna escala clínica.
Se necesita más investigación para definir claramente el lugar de la combinación triple de antidepresivos como estrategia en el manejo de la depresión resistente al tratamiento. Por lo tanto, se necesitan ensayos amplios, prospectivos y bien controlados para un establecimiento riguroso de la relación riesgo-beneficio, así como de las cuestiones de eficacia, tolerabilidad y seguridad y también para comparar directamente con otras alternativas existentes.
Intereses en conflicto
Los autores informan que no hay conflicto de intereses.
Agradecimientos
Los autores agradecen a Dulce Raposo del Servicio de Instalaciones y Equipamiento del Hospital do Divino Espírito Santo, por su ayuda con la revisión en inglés.