Pantoprazol Intravenoso (Protonix®)

Volumen VI, Número 5 | Septiembre/Octubre 2005
Jeffrey Bruno , Pharm.D.

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Introducción

En la actualidad, el pantoprazol sódico (Protonix®) es el único inhibidor de la bomba de protones (IBP) disponible en Estados Unidos para uso intravenoso (IV). Está indicado para el tratamiento a corto plazo de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) asociada a la esofagitis erosiva y al síndrome de Zollinger-Ellison (ZES) en pacientes que no pueden tomar la terapia oral.1 El objetivo de este artículo será evaluar el uso fuera de indicación de pantoprazol de infusión continua en el tratamiento de las hemorragias gastrointestinales (GI) agudas secundarias a la enfermedad de úlcera péptica (EUP).

Hemorragias GI agudas

La hemorragia gastrointestinal superior aguda se diagnostica en 50-150 por cada 100.000 individuos al año, lo que representa la emergencia más común encontrada por los gastroenterólogos.2 Esta afección se traduce en aproximadamente 300.000 hospitalizaciones al año, con una tasa de mortalidad anual del 6-10% y unos costes que superan los 2.500 millones de dólares.3,4 Además, hasta el 50% de todos los casos pueden atribuirse a la PUD.2,4,5

Factores de riesgo de hemorragia gastrointestinal

El uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se considera la causa más común de PUD, y generalmente supone una mayor incidencia de úlceras gástricas frente a duodenales. Como consecuencia, el riesgo de hemorragia digestiva aumenta posteriormente.6,7 La enfermedad de úlcera péptica se desarrolla en el 15-30% de los pacientes que toman AINE y se asocia con el uso tanto agudo como crónico de estos agentes, así como con la aspirina en dosis bajas y con recubrimiento entérico. La PUD relacionada con los AINE es especialmente frecuente en los ancianos, debido al uso generalizado de estos medicamentos y al adelgazamiento de la mucosa gastrointestinal relacionado con la edad. La infección por Helicobacter pylori es también un factor de riesgo importante para el desarrollo de la UPD, siendo la causa más común de las úlceras no inducidas por AINE. Otros factores de riesgo para el desarrollo de la UPD son el uso de corticosteroides o anticoagulantes orales (especialmente cuando se toman simultáneamente con AINE o aspirina), el consumo de alcohol, el tabaquismo y el estrés psicológico6. Los factores de riesgo específicos identificados para los pacientes en una unidad de cuidados intensivos (UCI) incluyen la ventilación mecánica durante > 48 horas, la presencia de coagulopatías subyacentes y la hipotensión.8

Pronóstico del paciente

Aunque aproximadamente el 80% de las hemorragias por úlcera péptica se resuelven espontáneamente, existe la posibilidad de que vuelvan a producirse. Como se muestra en la tabla 1, el pronóstico de los pacientes está asociado al aspecto endoscópico de la lesión subyacente. Las úlceras de tipo I (con hemorragia activa) son las que presentan un mayor riesgo de resangrado; sin embargo, el riesgo también es importante en las úlceras de tipo II (con hemorragia reciente).3-5,9,10 El tratamiento endoscópico es la piedra angular de la terapia para los pacientes con una úlcera de tipo I o II, y se consigue la hemostasia en > el 90% de los casos. Sin embargo, incluso después de un tratamiento endoscópico exitoso, entre el 15 y el 20% de los pacientes experimentarán una nueva hemorragia en las siguientes 72 horas, por lo que será necesario repetir la endoscopia o la intervención quirúrgica.3,9

Tabla 1: Sistema de clasificación de Forrest con su respectivo pronóstico

Clasificación de Forrest	Incidencia de hemorragias	Requerimiento quirúrgico	Incidencia de muerte
Tipo I: Hemorragia activa Ia: Hemorragia en chorro Ib: Hemorragia exudativa	55-100%	35%	11%
Tipo II: Hemorragia reciente Ila: Vaso visible no sangrante (NBVV) Ilb: Coágulo Adherente	40-50%	34%	11%
	20-30%	10%	7%
Tipo III: Lesión sin sangrado Mancha plana Base limpia	10%	6%	3%
	5%	0.5%	2%

También se ha asociado un alto riesgo de resangrado con la presencia de ciertos hallazgos clínicos. Dichos criterios incluyen: edad > 65 años, mal estado de salud general, enfermedades comórbidas, shock, un nivel de hemoglobina inicial bajo, necesidad de transfusiones de sangre, melena y la presencia de sangre roja brillante por el recto, aspirado de sonda nasogástrica o vómito.11 El tratamiento de supresión de la acidez se ha empleado en un intento de reducir la incidencia de nuevas hemorragias y las complicaciones asociadas.

Optimización del control del pH

Los estudios in vitro han demostrado que la formación de coágulos, la lisis de coágulos y la cicatrización de la mucosa son procesos que dependen del pH.9,12,13 A medida que aumenta la acidez del entorno, la desagregación de las plaquetas y la lisis de coágulos mediada por la pepsina son más importantes. Sin embargo, la elevación del pH gástrico a > 6 produce una inhibición irreversible de la pepsina y, por tanto, una posible estabilización del coágulo. Estos hallazgos sirven como base teórica para el uso post-endoscópico de la terapia supresora de ácido.9

Hasta hace poco, los antagonistas de los receptores de histamina-2 (H2RAs) servían como la única opción IV para el manejo médico de las hemorragias gastrointestinales agudas. Sin embargo, no se ha demostrado que estos agentes reduzcan la incidencia de nuevas hemorragias, la necesidad de transfusiones de sangre y/o la intervención quirúrgica.3 Aunque los ARH2 intravenosos pueden aumentar fácilmente el pH intragástrico a > 4-6, estas elevaciones no suelen mantenerse durante períodos superiores a 24 horas. La hipótesis es que la tolerancia se produce de forma secundaria a la capacidad de los ARH2 de bloquear únicamente los efectos de la histamina en las células parietales gástricas, permitiendo así la estimulación sin oposición de la producción de ácido por parte de la gastrina y la acetilcolina.12

A diferencia de los ARH2, los IBP afectan a los tres estimuladores conocidos de la producción de ácido: gastrina, acetilcolina e histamina. En concreto, estos agentes se unen de forma irreversible a la enzima H+-K+ ATPasa (bomba de protones) situada en la superficie de las células parietales gástricas, inhibiendo así la secreción de iones H+ en la luz gástrica. Deben sintetizarse nuevas bombas de protones para que se reanude la producción de ácido, un proceso que puede durar hasta 48 horas.14

Numerosos estudios han demostrado la capacidad de los IBP intragástricos para elevar rápidamente y mantener el pH intragástrico a niveles > 6 en ausencia de tolerancia.9,12,13,15-17 La mayoría de estos estudios se han centrado en el uso de omeprazol IV. El mayor grado de supresión ácida continua ha resultado de la administración de un bolo intravenoso de 80 mg de omeprazol seguido de una infusión continua (IC) de 8 mg/hora durante 72 horas.15-17 Dado que el omeprazol intravenoso no está disponible en los Estados Unidos, se emplea un régimen idéntico de pantoprazol intravenoso bajo el supuesto de efectos supresores del ácido similares. Brunner y sus colegas evaluaron el grado de supresión de ácido asociado a cuatro regímenes de dosificación de pantoprazol diferentes. De forma similar a lo observado con el omeprazol, un bolo intravenoso de 80 mg de pantoprazol seguido de un IC de 8 mg/h dio lugar al mayor grado de supresión ácida, con un pH > 4, 5 y 6 mantenido durante el 99%, el 94% y el 84% del día, respectivamente.18,19

Supresión ácida con IBP frente a ARH2

Los efectos supresores de la acidez del IC del omeprazol y de los ARH2 se han examinado en ensayos comparativos.15-17 En un estudio realizado por Labenz y sus colegas, la mediana del porcentaje de tiempo en que el pH intragástrico fue > 6 fue significativamente mayor para los pacientes asignados al azar a omeprazol CI (80 mg en bolo IV, seguido de 8 mg/h durante 24 horas) en comparación con la ranitidina (50 mg en bolo IV, seguido de 0,25 mg/kg/h durante 24 horas) ya a las 13 horas de iniciado el tratamiento.15 Utilizando un régimen de dosificación similar, Netzer y sus colegas evaluaron los efectos supresores del ácido de la IC de omeprazol y ranitidina durante un período de 72 horas. En general, se observaron más elevaciones sostenidas del pH intragástrico > 6 en los pacientes asignados al azar al omeprazol, especialmente tras las primeras 24 horas de tratamiento.17 Los resultados de estos ensayos revelan que el omeprazol CI es capaz de elevar más rápidamente así como de mantener el pH intragástrico > 6 en comparación con los ARH2.

IV IBP para hemorragias gastrointestinales agudas

Dado su potencial teórico, se han llevado a cabo numerosos estudios con el fin de evaluar la capacidad de los IBP para reducir la incidencia de morbilidad y mortalidad en pacientes diagnosticados de una hemorragia aguda relacionada con una úlcera péptica. La forma en que estos agentes se utilizan en la práctica hoy en día puede atribuirse a los hallazgos de Lin y Lau.16,20 El objetivo principal de estos dos ensayos era examinar la incidencia de nuevas hemorragias asociadas al uso de IBP de IC tras la hemostasia endoscópica en pacientes diagnosticados de una úlcera de tipo I o II. En la tabla 2 se ofrece un resumen de cada ensayo.

Lin y sus colegas inscribieron a pacientes con una úlcera que sangraba de forma activa (que chorreaba o rezumaba) o una NBVV diagnosticada mediante evaluación endoscópica en las 12 horas siguientes al ingreso en el hospital. El éxito de la hemostasia se requería mediante el uso de termocoagulación con sonda calefactora, utilizada en la sala de urgencias, o electrocoagulación con sonda múltiple, utilizada tras el ingreso. La incidencia de nuevas hemorragias observadas en los días 3 y 14 del estudio fueron los criterios de valoración principales del análisis. No hubo diferencias estadísticamente significativas en las características iniciales entre los dos grupos de tratamiento; sin embargo, un mayor número de pacientes con una hemorragia activa subyacente fueron asignados al azar a la cimetidina. La mayoría de los pacientes inscritos eran varones de edad avanzada con una úlcera gástrica o duodenal subyacente (mediana de edad de 65 y 66,5 años para los grupos de tratamiento con omeprazol y cimetidina, respectivamente). Como se muestra en la Tabla 2, los pacientes tratados con omeprazol experimentaron una incidencia menor, estadísticamente significativa, de resangrado en los días 3 y 14 del estudio (0% frente a 16%, respectivamente; p=0,003 y 4% frente a 24%, respectivamente; p=0,004). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes tratados con omeprazol y con cimetidina en cuanto al volumen de sangre transfundido tras 14 días de tratamiento (rango de 0-2500 mL frente a 0-5000 mL, respectivamente; p=0,05), la duración de la estancia hospitalaria (mediana de 7 frente a 6 días, respectivamente; p>0,5) o la incidencia de mortalidad por todas las causas (0 frente a 2, respectivamente; p>0,5). No fue necesaria la intervención quirúrgica por resangrado en ninguno de los dos grupos de tratamiento. Basándose en la menor incidencia de resangrado observada en los pacientes tratados con omeprazol, los autores concluyeron que debería administrarse de forma rutinaria un bolo de 40 mg de omeprazol por vía intravenosa seguido de un IC de 6,7 mg/hora tras la terapia endoscópica en los pacientes que presenten una úlcera péptica con hemorragia activa o una NBVV.16

Lau y sus colegas incluyeron a pacientes de > 16 años de edad que habían recibido con éxito una terapia endoscópica en las 24 horas siguientes al ingreso en el hospital por una úlcera péptica que sangraba de forma activa (con chorro o exudado) o una NBVV con o sin la presencia de un coágulo adherido. Para el tratamiento endoscópico se empleó epinefrina (1:10.000) en combinación con termocoagulación con sonda calefactora. El criterio de valoración principal del estudio fue la incidencia de resangrado en los 30 días siguientes al tratamiento endoscópico. Al igual que en el estudio realizado por Lin y sus colegas, la mayoría de los pacientes inscritos eran varones de edad avanzada (edad media de 64 y 67 años para los grupos de tratamiento con omeprazol y placebo, respectivamente), con una úlcera gástrica o duodenal subyacente. Las características iniciales fueron similares entre los dos grupos. Se observó una incidencia estadísticamente significativa menor de resangrado en el grupo de tratamiento con omeprazol en el día 3 del estudio (4,2% frente al 20%, respectivamente; p<0,001), en el día 7 del estudio (5,8% frente al 21,7%, respectivamente; p<0,001) y en el día 30 del estudio (6,7% frente al 22,5%, respectivamente; p<0,001). La significación estadística a los 30 días de seguimiento se mantuvo cuando se estratificó a los pacientes de cada grupo de estudio en función de la presencia de una úlcera que sangraba activamente (4,7% frente a 17,2%, respectivamente; p=0,04) o de una NBVV (8,9% frente a 27%, respectivamente; p=0,02). Tras el tratamiento endoscópico, los pacientes tratados con omeprazol también necesitaron menos unidades de sangre que los pacientes a los que se les administró placebo (media de 1,7 frente a 2,4 unidades, respectivamente; p=0,03). En cuanto a la duración de la estancia hospitalaria, un mayor número de pacientes tratados con omeprazol fueron dados de alta en < 5 días (46,7% frente a 31,7%, respectivamente; p=0,02). Se observaron estancias hospitalarias más cortas en los pacientes tratados con omeprazol que ingresaron por una hemorragia de úlcera péptica (mediana de 4 frente a 5 días, respectivamente; p=0,006); sin embargo, no se observaron diferencias en los que desarrollaron hemorragias durante su estancia hospitalaria. Además, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de la intervención quirúrgica o la mortalidad por todas las causas. Se recurrió a la intervención quirúrgica en tres pacientes del grupo de omeprazol y en nueve del grupo de placebo (p=0,14) como consecuencia de un resangrado profuso (2 y 4 pacientes, respectivamente) o de una segunda incidencia de resangrado (1 y 4 pacientes, respectivamente). Un paciente del grupo de placebo fue intervenido quirúrgicamente por peritonitis inducida por la sonda del calentador. La incidencia de mortalidad por cualquier causa en el día 30 del estudio observada entre los pacientes tratados con omeprazol y con placebo fue del 4,2% y del 10%, respectivamente (p=0,13). La hemorragia recurrente fue la causa de muerte en dos pacientes tratados con placebo. La endoscopia de seguimiento reveló tasas similares de curación de la úlcera en el grupo de tratamiento y en el de placebo (84,7% y 92,8%, respectivamente; p=0,14). Sobre la base de estos resultados, los autores concluyeron que el omeprazol de alta dosis de IC tiene la capacidad de reducir la incidencia de resangrado al tiempo que minimiza la duración de la estancia hospitalaria, las unidades de sangre transfundidas y la necesidad de retratamiento endoscópico en los pacientes que presentan una úlcera que sangra activamente o NBVV cuando va precedida de un tratamiento endoscópico satisfactorio.20

En ambos ensayos, el omeprazol de IC dio lugar a una incidencia inferior estadísticamente significativa de resangrado en comparación con el tratamiento con ARH2 o el placebo. Además, este hallazgo fue evidente no sólo durante las 72 horas críticas posteriores al diagnóstico, sino que también persistió hasta un mes cuando se proporcionó a los pacientes un tratamiento oral de mantenimiento con IBP tras la infusión. Sin embargo, la capacidad de extrapolar los resultados de estos ensayos al tratamiento de los pacientes que presentan una hemorragia digestiva aguda en los Estados Unidos puede ser discutida. El omeprazol intravenoso no está disponible en los Estados Unidos, por lo que hay que asumir resultados similares con el uso de pantoprazol intravenoso. Además, estos estudios se realizaron en una población predominantemente asiática. Se ha postulado que los individuos asiáticos poseen una masa celular parietal menor en comparación con la de los estadounidenses, lo que podría confundir el uso de un régimen de dosificación similar entre estas dos poblaciones.4,20 No obstante, hasta que se disponga de los resultados de los ensayos que evalúan el pantoprazol intravenoso en el tratamiento de las hemorragias agudas por úlcera péptica, los ensayos de Lin y Lau sirven como únicas fuentes para orientar el tratamiento actual.

Algunos de los ensayos anteriores que evaluaban los IBP intravenosos para el tratamiento de las hemorragias gastrointestinales agudas no demostraron una reducción significativa de la incidencia de resangrado en comparación con el placebo o los ARH2. Sin embargo, muchos de estos estudios emplearon la dosificación en bolo intermitente en contraste con la IC.4 La dosificación en bolo intermitente puede dar lugar a una inhibición incompleta de las reservas de la bomba de las células parietales, lo que conduce a una supresión subóptima del ácido.17 Además, la forma en que se empleó el tratamiento endoscópico en los ensayos anteriores también debe evaluarse como una posible limitación. Por ejemplo, en el estudio realizado por Hasselgan y sus colegas sólo recibieron tratamiento endoscópico los pacientes con una hemorragia activa. Por lo tanto, no se consiguió una hemostasia temprana en otros pacientes de alto riesgo, como los que presentaban una hemorragia por rezumado activa o una NBVV.21

Administración y coste

La concentración estándar de pantoprazol IV es de 80 mg/100 mL (0,8 mg/ml), con una caducidad de 12 horas. El bolo de 80 mg IV debe administrarse durante al menos 15 minutos. Se requiere el uso de un filtro en línea proporcionado con el producto, y el pantoprazol IV no debe administrarse simultáneamente a través de la misma línea que otras soluciones IV. El coste del pantoprazol intravenoso se encuentra en la Tabla 3.

Tabla 3: Precio medio al por mayor (PMA) de pantoprazol intravenoso22

Medicamento	Coste	Coste por CI x 72 horas
Pantoprazol intravenoso (Protonix®) Bolus: 80 mg CI: 8 mg/hora	$55.00 $132,00/día	N/A $396,00

Conclusión

Las hemorragias gastrointestinales agudas secundarias a PUD siguen siendo un problema importante. La evidencia actual apoya el uso de un bolo IV de 80 mg de pantoprazol seguido de un IC de 8 mg/hora durante un total de 72 horas para minimizar la incidencia de resangrado tras un tratamiento endoscópico exitoso en pacientes de alto riesgo con una úlcera de tipo I o II. Sin embargo, la necesidad de una intervención quirúrgica y la mortalidad global no suelen modificarse. Una vez que el paciente tolere otros medicamentos por vía oral, debe pasarse al tratamiento con IBP orales. Actualmente, se está revisando una formulación intravenosa de lansoprazol (Prevacid®) para su aprobación por la FDA.

Formulario del CCF

El uso de pantoprazol intravenoso en el CCF está restringido a los médicos de plantilla del Departamento de Gastroenterología para el tratamiento de una hemorragia gastrointestinal aguda secundaria a PUD o a una condición hipersecretoria, como el ZES. De acuerdo con las Directrices IV para Adultos del CCF, el pantoprazol CI sólo debe iniciarse dentro de una UCI designada y continuarse durante no más de 72 horas.23 Sin embargo, si el paciente es trasladado a un área fuera de la UCI antes de que se complete la infusión de 72 horas, la infusión puede continuarse en todas las unidades de enfermería. Por último, se está llevando a cabo una evaluación del uso de medicamentos para recopilar datos sobre cómo se está utilizando el pantoprazol intravenoso en el CCF y si se están cumpliendo las restricciones actuales del formulario.

El autor del artículo y el Centro de Información de Medicamentos del Departamento de Farmacia del CCF desean agradecer a Jeffrey P. Gonzales, Pharm.D., BCPS, su aportación y revisión del artículo.

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