Antecedentes

La osteoporosis es una enfermedad que hace que los huesos se fracturen con facilidad debido a una reducción tanto de la masa como de la calidad ósea. El envejecimiento es una de sus principales causas, y se estima que unos 200 millones de personas están afectadas en todo el mundo. Las fracturas del cuello del fémur -la conexión entre el fémur y la articulación de la cadera- o de las vértebras pueden dejar a una persona postrada en la cama, lo que aumenta la necesidad de cuidados, reduce la calidad de vida y la función sistémica, y aumenta la mortalidad.

El hueso es un tejido vivo que se descompone repetidamente (reabsorción ósea) y se rehace (formación ósea) poco a poco cada día. Si este equilibrio se rompe y la resorción ósea supera a la formación ósea, la densidad ósea disminuye y puede conducir a la osteoporosis. Existen varios medicamentos para tratar esta enfermedad, pero el número de fármacos que promueven la formación ósea es muy inferior al de los que suprimen la resorción ósea. El desarrollo de agentes terapéuticos que regeneren los huesos es muy deseado.

Las sirtuinas son enzimas que desempeñan un papel importante en el control del envejecimiento, las respuestas al estrés, varias áreas del metabolismo y otras funciones corporales. En los mamíferos, hay siete tipos de sirtuinas, SIRT1 a SIRT7. Aunque se ha informado de que SIRT7 está implicada en el cáncer y en el metabolismo de los lípidos, se desconocía su función en el tejido óseo y en el envejecimiento de los huesos.

Investigación

Experimentos recientes realizados por un grupo de investigación dirigido por científicos de la Universidad de Kumamoto (Japón) demostraron que los ratones que carecían del gen SIRT7 tenían una masa ósea reducida. Un análisis de morfometría ósea demostró que la formación de hueso y el número de osteoblastos (células formadoras de hueso) se habían reducido. Además, los investigadores obtuvieron resultados similares utilizando ratones deficientes en SIRT7 específicos para los osteoblastos, demostrando así que la SIRT7 (específica para los osteoblastos) es importante para la formación ósea.

La reducción de la formación ósea es común en las personas con osteoporosis, y el mecanismo de esta reducción no se conoce bien. Para aclarar el mecanismo, los investigadores compararon la expresión de sirtuinas (SIRT1, 6 y 7) en el tejido esquelético de ratones jóvenes y viejos, y descubrieron que SIRT7 disminuía con la edad. A continuación, consideraron que esta disminución de SIRT7 en los ejemplares más viejos podría estar asociada a una disminución de la osteogénesis, e incluso podría ser una causa de la osteoporosis.

Cuando los investigadores cultivaron osteoblastos (in vitro) con una expresión de SIRT7 disminuida en su siguiente experimento, la formación de una masa similar al hueso (nódulo calcificado) se vio notablemente suprimida en comparación con los cultivos de osteoblastos normales. Además, también disminuyó la expresión de los genes que indican la diferenciación de los osteoblastos, revelando así que SIRT7 controla la diferenciación de los osteoblastos.

Para aclarar el mecanismo por el que SIRT7 regula positivamente la diferenciación de los osteoblastos, los investigadores estudiaron la actividad de transcripción del factor regulador de la expresión génica esencial para la diferenciación de los osteoblastos. Descubrieron que la actividad de transcripción de SP7 (también conocida como Osterix), una proteína conocida por inducir la diferenciación de los preosteoblastos en osteoblastos y osteocitos maduros, estaba notablemente disminuida en los osteoblastos que carecían del gen SIRT7.

También se dieron cuenta de que para conseguir una alta activación de la transcripción de SP7/Osterix, es importante que SIRT7 desacile el residuo de lisina número 368 de la proteína SP7/Osterix. En otras palabras, SIRT7 potencia la actividad transcripcional de SP7/Osterix al modificarla químicamente (desacilando el residuo de lisina número 368). Además, los investigadores pudieron recuperar la funcionalidad de los osteoblastos en la formación de nódulos calcificados introduciendo un mutante de SP7/Osterix, que desacilaba la lisina 368 de SP7/Osterix, en los osteoblastos que tenían una expresión reducida de SIRT7.

El grupo de investigación confía en que sus resultados muestren un nuevo mecanismo de SIRT7 como enzima desacidificadora importante para la activación transcripcional del regulador de la expresión génica SP7/Osterix y que es esencial para la diferenciación de los osteoblastos.

«En situaciones en las que SIRT7 no funciona suficientemente, como en un individuo de edad avanzada, la formación de osteoblastos se ve perjudicada debido a la baja actividad transcripcional de SP7/Osterix. Creemos que esta disminución de la osteogénesis está asociada a la osteoporosis», afirmó el Dr. Tatsuya Yoshizawa, director del estudio, de la Universidad de Kumamoto. «Nuestros resultados, muestran que la vía reguladora de SIRT7 — SP7 / Osterix es un objetivo prometedor para nuevos agentes terapéuticos para tratar la disminución de la osteogénesis y la osteoporosis.»

Esta investigación se publicó en línea en Nature Communications el 19 de julio de 2018.

* Nota: Los resultados de esta investigación se basan en la investigación colaborativa entre la Universidad de Kumamoto, la Universidad de Tsurumi, la Universidad Médica y Dental de Tokio (Japón) y el Instituto Max Planck (Alemania).